异种器官移植，未来还有多远的路要走

文／本刊记者 罗朝淑

2022年1月7日是一个值得载入人类器官移植史册的日子——美国马里兰大学医学院外科医生团队成功将一颗基因修饰猪的心脏移植到一名57岁男性心衰患者David Bennett的体内。这是全球首例基因修饰猪心脏移植到活人体内的手术。

David Bennett接受移植的猪心脏来自一家美国公司，该公司对提供心脏的猪进行了10处的基因编辑，敲除了3个导致免疫排斥反应的相关基因和1个与猪心脏组织过度生长相关的基因，同时插入了6个人类免疫、凝血、炎症调节相关基因。此外，还使用了一种新开发的免疫抑制剂抗CD40抗体药物，以防止异种移植的排异反应。

器官移植是目前治疗终末期器官衰竭的最佳方法，但供体器官数量严重不足是全球性的一道医疗难题，而异种器官移植将成为解决供体短缺的最快途径。

猪被公认为最佳异种器官移植供体来源

中华医学会器官移植学分会异种移植学组副组长、四川省医学科学院·四川省人民医院器官移植研究所副所长潘登科博士在接受科普时报记者采访时介绍，移植动物心脏给人类不是第一次了。上世纪80年代，美国一名不幸罹患先天性心脏病的婴儿就移植了一颗狒狒的心脏，但因为急性免疫排斥在一个月内死亡。这一次David Bennett接受的猪心脏由于经过了基因改造，移植后没有出现超急性的免疫排斥，患者术后精神良好，就看接下来几周到几个月，病人还能不能继续存活。

潘登科介绍，近30多年来，随着基因编辑等技术的兴起，异种移植临床前研究取得巨大进展，通过基因改造技术基本克服了异种器官移植面临的超急性排斥、凝血紊乱等问题。目前，猪器官移植受体最长存活时间原位肾脏557天，原位心脏195天，异位心脏945天。而在进行上述基因编辑猪心脏移植手术之前，科学家已经完成了基因编辑器官移植到猴子身上的安全性和有效性的关键测试。

2021年10月—12月，纽约大学朗格尼健康中心接连两次将基因编辑肾脏移植给脑死亡病例的试验取得成功，未出现超急性排斥反应，54小时内肾脏功能正常。这是有史以来基因编辑器官首次在人体进行的试验，移植肾脏同样来源于基因编辑猪。

上世纪90年代开始，猪被公认为最佳的异种器官移植供体来源。2002年GTKO猪的出现更是进一步促进了异种移植供体猪的研究。2019年10月，哈佛医学院麻省总医院团队成功将基因工程改造的猪皮肤用于人类烧伤伤口的覆盖。这是第一例由美国FDA批准的非人类器官移植临床试验，也是首次成功将基因编辑的动物组织直接移植到人类伤口上的尝试。2020年，美国FDA批准基因编辑猪可用于制作食品和医疗产品，但用于临床异种器官移植仍需报FDA审批。

异种器官移植主要面临四大难题

潘登科介绍，异种器官移植主要面临四大难题。一是免疫排斥反应，二是凝血功能障碍，三是生物安全问题，四是伦理争议。其中免疫排斥反应包括超急性、急性和细胞性免疫排斥反应是异种移植面临的最主要难题。针对超急性免疫排斥，基因修饰技术让人类首次成功培育出敲除了免疫相关基因的克隆猪，加上免疫抑制剂的发展，极大地促进了异种器官移植的成功应用。

“生物安全问题主要是指种间交叉感染的风险问题。比如疾病传播、内源性逆转录病毒感染等，这也是异种器官移植必须解决的难题。因为猪携带有可能导致人类感染的病原体，包括弯曲杆菌、伤寒沙门氏菌、鼠疫杆菌等细菌，也包括圆环病毒、猪巨细胞病毒、猪逆转录病毒等病毒。”潘登科介绍，针对移植器官的生物安全性问题，目前可以利用屏障环境，结合剖腹产手术对供体猪进行净化。此外，还可以利用基因编辑技术去除猪内源性病毒。

2017年，《自然》杂志发表的一篇论文向世人公开了一项激动人心的研究结果：美国哈佛大学杨璐菡教授和她的团队通过内源性基因编辑的方法，利用基因剪刀技术完成了猪内源性逆转录病毒相关酶基因的敲除，并成功克隆出无内源性病毒的“猪2.0”。

此外，杨璐菡还通过另外的实验证明，携带内源性病毒的猪不会将病毒传染给胚胎，无内源性病毒感染的小猪在成长的过程中不会重新被病毒感染，人的内源性病毒逆转录酶也不能引起猪内源性病毒的继续复制。

“尽管异种器官移植研究取得了很大进展，但移植器官的功能兼容性问题却成了尚待解决的技术挑战，被移植的猪器官能否完全发挥原有人体器官维持荷尔蒙分泌、代谢平衡等功能仍有待检验。”杨璐菡说，解决供体猪的异种病毒传播风险和免疫兼容性只是“万里长征第一步”，目前还需要不停地摸索和改进异种移植器官在功能上的兼容性。

潘登科认为，即使异种器官移植的技术难题得以攻破，但在未来的临床应用上，异种器官移植仍面临伦理、监管等诸多挑战。

中国企业在异种器官移植领域蓄势待发

世界卫生组织鼓励各国开展异种器官移植的临床研究，并指出该类研究必须防范潜在风险，相关产品需在严格监督下生产，实行高标准质控，对异种移植研究者也提出了非常严格的要求。作为前沿科技，异种器官移植赛道的成员屈指可数，目前仅有美国、德国、中国和韩国等少数国家，而且大部分以实验室研究为主。

虽然头部领跑企业主要为美国企业，但中国企业也在蓄势待发。目前国内进行异种器官移植研究的企业主要有赛诺生物和中科奥格等。

2005年8月9日国际在线报道，中国第一头自主完成的克隆猪诞生了，其中一名主要的科研人员就是潘登科。2010年11月，中国农业科学院北京畜牧兽医研究所潘登科科研团队成功培育出4头适宜人体器官移植的基因改造猪。潘登科说，这4头猪是我国首次消除超级性免疫排斥基因的一种器官移植猪。2018年，中国农业科学院将10余年科研成果——基因修饰猪研发的核心技术及基因编辑猪种群，转让到中科奥格，将实验室技术转化为产业技术。

潘登科介绍，我国在基因编辑猪到非人灵长类肾脏移植研究方面，采用人体临床免疫抑制方案，深入开展了异种器官移植的免疫基础研究。

针对全球首例基因修饰异种心脏移植到活人体内的手术，潘登科说，目前异种器官移植主要是在没有其他方法可用的情况下进行的试验治疗。随着我国在该领域的快速发展，关于异种器官移植的审批、监管和伦理制度等都亟待建立。