介入用金属材料及其表面改性方法研究进展

雷 姗，王 梦

1 引言

心血管病已经成为全世界人群死亡的首要原因，其死亡患者例数占全球总死亡病例的32%，据推算，2030年我国心脑血管病患人数将多于2.9亿，脑卒中和冠心病的患病人数将分别增至3177万和2263万。血管介入治疗手术(PCI)是一种新型的治疗心脑血管疾病的方法，主要是指在医学影像设备的引导下，将特制的导管、导丝等精密医疗器械经皮肤、血管介入人体，到达病变部位进行局部治疗。目前的介入治疗手术采用的医疗器械主要是III类医疗器械，其构成主要以医用高分子材料和医用金属材料为主，相比较而言，医用金属材料具有的强度高、疲劳性能好、韧性好和优异的可加工性能，是其成为不可取代的生物医用材料的筹码。

医用介入金属材料种类繁多，如医用贵金属、医用钴基合金、医用不锈钢合金、医用钛合金以及医用形状记忆合金，而受到成本、材料性能要求等限制，得到广泛应用的种类并不多。目前作为医用介入用的金属材料方面，医用不锈钢合金与NiTi形状记忆合金占据了主导地位，因此也成为了本文主要阐述的研究对象。

2 医用介入金属材料

2.1 医用NiTi形状记忆合金

NiTi基形状记忆合金是上世纪60年代发展起来的一种新型合金材料，具有超弹性，良好的形状记忆特性和低的弹性模量。目前主要已经开发的NiTi合金种类繁多，主要有普通型的NiTi-Cu、NiTi-Co、NiTi-Fe等；宽滞后型的NiTi-Nb；高温型的NiTi-Hf、NiTi-Pt、NiTi-Pd等。

NiTi合金形状记忆性能非常优异，具有双向形状记忆效应，不仅能回复母相的形状，还能记住马氏体的形状。它也是所有记亿合金中发展最早、研究最全面、形状记忆性能最好、最稳定的合金，即使是多晶合金其超弹性可达8%，而回复应力也可达600MPa。此外因为其非常优异的耐腐蚀性能，使得NiTi合金成为能在人体内最广泛应用的形状记忆合金。

目前，医用NiTi形状记忆合金在生物医用方面应用十分广泛。在心血管疾病治疗方面，医用NiTi形状记忆合金的应用受到医生们的青睐，如腔道内支架和心脏与血管支架，血液回收装置，超弹性导丝材料等等。

2.2 医用不锈钢合金

医用不锈钢合金是一种铁基耐蚀合金，它以价格低廉、加工简易和力学性能优异而成为最早得到临床应用的医用介入金属材料之一。20世纪20年代，领先被植入人体治疗骨科疾病的是AISI304不锈钢（18%Cr-18%Ni型），也很快被用于牙科治疗中。随着二十世纪中期AISI316不锈钢（含2%Mo）在临床上的应用，304不锈钢逐渐退出历史舞台。随着材料技术的不断发展，目前医用不锈钢材料的主流是具有更强耐腐蚀性能、良好生物相容性、优异力学性能的超低碳奥氏体不锈钢（AISI316L和AISI317L）。

医用不锈钢植入人体后的失效可由晶间腐蚀、应力腐蚀等原因导致，因此医用不锈钢比工业结构用不锈钢在化学成分上具有更加严格的要求，如更低的C含量，更高的Cr、Ni元素含量以及更低的P、S等杂质元素含量，并对非金属夹杂物的尺寸作了一定的要求。

医用不锈钢和工业用不锈钢的化学成分国标要求对比。随着冶金技术以及应用要求的提高，目前国内外的医用不锈钢标准中，对C含量的要求均小于0.03%，如ISO 5832 -1 -2007、ASTM F138 -03、GB 4234 -2003等等。

目前，医用不锈钢合金主要用作医用植入材料和医疗器械材料，骨科材料方面主要制作各种规格的肩关节、髋关节、钢板、螺钉、牵引钢丝等人工关节材料和骨折内固定器械；齿科材料方面医用不锈钢合金主要用于镶牙、牙齿矫形用的各种辅助器械等；心血管疾病治疗方面主要应用于如心脏血管支架、导丝、远端保护器材料等等。

3 医用介入金属材料的表面改性

介入用医用介入金属材料通常是与人体的器官或组织直接接触，其必须满足安全性、有效性这两个原则，因此对其性能要求也越来越高，除开医用金属的原材料、加工成形方法外，医用介入金属的表面状态如抗溶血凝血性、抗菌性等生物相容性以及表面的亲疏水性都十分重要，这关系到人体对介入的医用介入金属材料的反应，如由摩擦造成的机械损伤、感染发炎等等。

生物相容性是指材料在与人体接触反应之后产生的各种生物、物理以及化学等反应，主要用来衡量材料对人体组织有无毒害作用。从广义上材料与人体的相互作用与反应主要包含两层含义：

（1）生物材料的变化，即当生物医用材料在植入或介入人体过程中，人体的生理环境可能会对生物材料造成磨损、腐蚀、降解的作用或者造成其它性能的变化，比如生理腐蚀等。人体内复杂的环境是把双刃剑，对植入材料可产生强腐蚀而导致其失效，亦可以因为其强腐蚀性可使得生物可降解材料得以作用。人体内的强腐蚀性来自于体液的复杂构成和体温的作用，体液中它不仅含有各种盐类，主要是NaCl（0.9%），还有血液、淋巴液、蛋白质及各种有机物等。

（2）生物材料对人体产生的反应，即是否会导致凝血（血栓的形成）、溶血（红细胞的破坏）、血小板的减少和功能下降、蛋白质酶活性、电解质的平衡以及有无不良免疫反应等等。在血液与介入物材料直接作用时，其生物相容性包含两个方面：①血液相容性。材料与人体血液发生直接接触，可能破坏血液环境的平衡，导致血栓形成和溶血；②组织相容性。材料与人体组织发生直接接触，可能释放某种或多种元素离子，对组织细胞产生危害。

因此，为了保证材料的生物相容性以及减少材料在介入过程中由于摩擦带来的组织损伤，对医用介入金属材料的表面改性必不可少，目前主要有物理方法、生物方法、化学方法等表面改性方法。

3.1 物理方法

研究发现，植入体的性能依靠的不单单是制作材料，材料的各项物理力学性能也对其有较大的影响。植入体的造型，原材料的硬度、弹力大小以及表面处理技术都会对植入体或介入器械的治疗结果产生影响。减少植入体或介入器械的表面粗糙度是其中一种物理方法，降低血栓形成和内膜增生的效果具体可通过机械磨光及电化学抛光达到。但通过电镀法将Pt、Au等惰性的金属涂覆在材料表面却没有能使其血栓的形成和新生内膜爬覆得到明显减少。

3.2 生物方法

3.2.1 抗凝血改性

生物医用金属材料直接与血液接触很容易产生凝血现象，原因如下：在植入体或介入器械与血管接触的瞬间，各类蛋白质将快速附着其表面，形成一层具有多种蛋白质的黏附层。蛋白质是最先吸附在表面的物质，因此体液或血液中的各种成分到达材料表面后将与蛋白质发生一系列的反应，而不是金属材料本身表面。如果表面吸附的是球蛋白或者纤维蛋白时，将引起血小板粘附在表面，血小板凝血就会导致凝血。同时蛋白质的聚集也容易引起红细胞粘附，此时很容易发生溶血反应，也就是红细胞膜破裂，释放红细胞素和促进血小板凝集的二磷酸腺昔AD，这两种物质又重新促进了血小板的吸附、凝聚，从而导致凝血。因此需要对材料进行表面抗凝血改性，来减少血栓的形成。目前主要有以下几种方法：

（1）肝素固化法。利用肝素的天然凝血抑制作用，在生物材料表面涂覆一层抗凝血活性药物涂层，使其能在血管内缓慢释放表面药物并保持生物活性，这种方法类似于药物的缓释，能长期稳定的发挥抗凝血作用。根据生物作用时间的不同，可采用不同的涂覆方式，使药物时间释放长短不一Bonan等人实验中发现肝素药物涂层确实对减少血小板聚集和血栓的形成有较大的作用。他们在狗的冠状动脉中植入一肝素药物涂层支架，跟踪造影结果表面，实验组与对照组的血栓、内膜增生情况基本一致。Benestent等人在他的实际试验案例中发现，数百个使用了涂覆有肝素药物支架的病人中几乎无血栓现象的发生。

（2）药物涂层法。将介入用医用介入金属表面作为药物载体，在药物送至病变部位后，药物能够逐渐脱离载体，达到靶向治疗的目的，目前用的较多是紫杉醇和雷帕霉素两种药物涂层。就强生公司生产的CyPher雷帕霉素洗脱支架而言，它在治疗血管狭窄和闭塞的临床实验中表明，其后期再狭窄率较金属裸支架而言明显减小。但是这种药物洗脱支架最大不足在于容易引起晚期血栓的形成。

（3）内皮细胞种植法。内皮细胞是人体组织，相似相容原理可知，如果在介入器械表面体外培养内皮细胞，将大大改善其表面的血液相容性，可达到抗凝血性能的作用。但是将其种植在材料表面后，细胞的生长繁殖速度大不如正常细胞，而且由于其与金属表面结合力弱，在血管中血流的冲刷下，很有可能将被破坏，所以仍然需要进一步改进方法。

3.2.2 抗菌表面改性

医用介入金属材料在介入过程中由于表面容易吸附细菌，这些细菌通常都是都是从表皮开口处开始感染，然后材料表面的细菌将形成一层生物膜，并沿着材料向下繁殖生长进入血液，导致败血症的产生。因此需要对医用介入金属材料表面进行抗菌修饰。抗菌修饰的原理主要是通过水凝胶类似聚合物的涂层来降低细菌对其表面的附着力，或者以抗菌药物或药物试剂作为表面涂层来达到抗菌效果。Brian等人在医用材料表面涂覆了一层储存NO气体的干凝胶薄膜，有效的阻止了葡萄状球菌入侵，这层储存的一氧化氮气体可以有效的防止细菌生物膜的生成，很好的达到了生物抗菌的效果。

3.3 化学方法

医用介入金属材料在介入人体过程中，如果表面粗糙或不具有光滑性，将不可避免的对人体的粘膜组织产生机械性的伤害，进而造成病人的疼痛难受或者灼伤感。过去都是采用在材料表面涂上一层润滑油（如甘油）来达到润滑的目的，但这种方法得到的润滑持久性不足。因此，如果能在材料表面涂覆一层光滑涂层将能有效的解决该问题。

生物材料表面的亲疏水性可能影响其生物相容性。Chu等人的研究发现，降低材料表面疏水性可通过在其表面引入胺和酞胺等基团来实现。亲水性的增加不仅能降低材料表面与器官的界面摩擦带来的组织损伤，提高表面润滑性，还可以有利于材料表面白蛋白的吸附，白蛋白之间容易形成一层蛋白保护层，来减少血小板的吸附与聚集，也有利于内皮细胞的粘附。

研究表明增加材料表面亲水性的同时也能减少细菌的黏附，这主要与细菌的黏附力降低有关。因此对材料表面亲水改性可大大提高其生物相容性。另一方面，若材料表面的疏水性能极强，比如聚四氟乙烯(PTFE)疏水涂层表面因不易吸附血液成分使其具有良好的生物相容性。相比于亲水涂层表面更易吸附白蛋白，而一般的疏水涂层表面则容易吸附γ-球蛋白和纤维蛋白，引起血小板的粘附、凝集，以至产生凝血。只有超疏水表面上蛋白与血小板之间的吸附力小于血液内部的凝聚力，才使得超疏水表面具有较好的血液相容性。

水凝胶是一种生物医学上常使用的一种物质，由于其具有交联三维网架结构，这种独特的结构使其具有极强的亲水性，它在网架结构中的吸水量可达干重的90%。但水凝胶也有自身的缺陷，即力学性能和持久性能差。因此目前利用水凝胶主要以下面两种方法为主：一是将其通过化学键络合到其他材料表面，得到一种既具有集体强度，又具有水凝胶性能的复合材料；二是将水凝胶与具有亲水基团的单体共聚合，形成新的复合材料。目前，常用的水凝胶材料主要有聚氧化乙烯（PEO）和聚乙烯吡咯烷酮（PVP）这两种。

3.3.1 聚氧化乙稀(PEO)水凝胶表面改性

如图1所示，聚氧化乙稀PEO分子在无水状态下呈现锯齿形的长链结构，而当PEO与水作用之后，具有亲水性的醚键中的氧原子就被置于长链外侧与H2O中的氢原子形成氢键，具有疏水性的1,2-亚乙基置于链内侧，整个分子结构呈现曲折型，因此聚氧化乙烯(PEO)是一种亲水性极好的水凝胶聚合物。

美国海军研究中心通过大量研究表明，聚氧化乙稀PEO以相对分子质量从几万到上千万的体系几乎不具有毒性，并且能被消化系统吸收的少之又少。由于PEO分子结构决定其独特的性能，如果在材料表面固化聚氧化乙稀(PEO)，可提高抗蛋白吸附能力。Kim等人通过在材料制备具有亲水性的聚氧化乙稀(PEO)聚合物涂层，使血液相容性得到了大大的增强。

Fabrizius等人研究表面，含有不饱和端基的PEO具有良好的灭菌效果，同时拥有生物医用所需的力学性能。聚氧化乙稀可通过多种方式固化在材料表面，例如通过共价键接枝，嵌段聚合PEO与基体表面，在材料表面直接吸附用于润滑改性。由于聚氧化乙稀（PEO）可溶于二甲基甲酞胺、四氢吠喃等有机溶剂，因此可采用喷涂法或者浸泡法等将其涂覆于生物材料表面。但是采用这种化合物制备的涂层在有水的环境是润滑的，而在其他的环境中不具有亲水性。

3.3.2 聚乙烯吡咯烷酮（PVP）水凝胶表面改性

聚乙烯吡咯烷酮(PVP)是N-乙烯基-2-吡咯烷酮通过聚合形成的高分子聚合物,是一种亲水性极好的水凝胶。

PVP分子结构式如图2所示，其结构中具有一个亲和极性、很强亲水的性质的内酰胺基团（其偶极矩为40），而其长链和分子环上具有亲脂性质的非极性的-CH-（亚甲基）和-CH2- （次甲基），这种特殊的分子结构使得聚乙烯吡咯烷酮（PVP）表现出很好的表面活性。另外内酰胺基团含N原子的一端与亚甲基、次甲基相连，另一端的O原子则被裸露，不与任何基团相连。PVP亲水性极强，当其与水相遇之后，将迅速吸水形成氢键并通过氢键络合形成一层亲水凝胶薄膜，大量研究表面，这种水凝胶薄膜类似于一层生物膜，不具有毒性，且可以减少蛋白质和细菌的吸附，具有良好生物相容性。

Tunney等人在硅胶导管和PU导管表面涂覆了PVP并对比了未涂PVP的导管，发现两种导管表面的亲水性和润滑性都得到了明显的提高，并且经PVP改性之后表面的吸附细菌的数量和沉积的羟基磷灰石(HAP)的含量明显减少。

Elto等人开发了一种专门用于进入人体内的医疗器械表面的含有PVP的复合涂层，这种复合涂层遇水或其他液体之后，可显著的降低表面的摩擦，从而减轻手术过程带给病人的痛苦。这种涂层非常稳定，PVP涂层与PU管网络相互缠绕，当其与水接触就迅速吸水膨胀，形成一层亲水凝胶薄膜，这个薄膜可以固定水分子，在几周之内都不会脱落，稳定性极强。

单一的PVP涂层性能亲水性不强，因此制备PVP的涂层成分一般比较复杂，Kazmierska等人制备的PVP系亲水涂层其成分就含有尿素、聚乙烯吡咯烷酮PVP、无水甘油、聚亚安酯PUR等。PVP系亲水涂层种类繁多，成分也比较复杂，配方一般都比较保密，目前主要应用到介入医疗导管材料（如PU、硅胶管）等表面作为亲水涂层以增强润滑，降低摩擦，减轻病人的痛苦。然而关于PVP系亲水涂层应用到医用介入金属材料表面的报道却甚少。

4 结语与展望

由于在介入人体的过程中，医用介入金属材料会不可避免的与人体的组织或血管产生摩擦，当这种摩擦力较大时就会对尿道、血管壁等上皮组织造成损伤，引起的病人的疼痛或灼伤感，同时被损伤的组织也容易滋生细菌，并引发炎症。同时，也可能会造成蛋白的吸附，从而引起血小板、细菌等粘附，并造成凝血、细菌感染等。因此对医用介入金属表面的润滑性和生物相容性改性显得尤为重要，亲水涂层由于具有良好的生物相容性和表面光滑性，可成为医用介入金属材料的表面改性的重要手段。

亲水涂层在生物医用介入高分子材料如PU管、硅胶管等的应用研究已经比较多，亲水涂层的成分配方各异（如PEO系，PVP系等等），且部分已经实现临床应用，取得了较好的效果。而对于医用介入金属材料表面的亲水改性方面的报道甚少，亲水涂层与金属表面作用的机理是否有所不同，制备的方法是否可以借鉴生物医用高分子材料表面亲水涂层的制备方法等仍有待研究。因此可研究采用一种方式简单且成本较低的手段来制备一种性能优异的医用金属基表面亲水涂层，并对其亲水性及其他相关性能进行评估，该研究定对推进医用介入金属材料进一步广泛应用具有重要的理论意义和应用价值。