甲状腺激素与不同阶段2 型糖尿病肾病的相关性研究

阎 丽，宋 迎

（天津市第五中心医院全科医学科，天津 300450）

糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）常见微血管病变之一，其发病机制复杂，尚未完全清晰，多与肾脏血流动力学、糖代谢异常、氧化应激、细胞因子及遗传等因素有关，现已成为终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）的主要病因之一[1，2]。既往研究表明[3]，甲状腺激素（thyroid hormones，THs）可参与肾血流动力学及肾小球滤过等机制的调节，包括血清游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、血清游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）与促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）等。此类激素可影响心输出量、肾血管功能及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosteron system，RAAS），进而调节机体血肌酐（serum creatinine，Scr）水平及肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR），在水钠平衡、肾脏发育方面可发挥重要作用[4]。另一方面，慢性肾脏病可通过下丘脑-垂体-甲状腺轴与外周代谢等机制影响甲状腺激素的合成[5]。由此可见，肾脏疾病与甲状腺激素之间存在复杂的相互关系。通过干预甲状腺功能可促使DKD受益。但目前为止，2 型糖尿病肾病相关的甲状腺激素指标尚无统一标准，临床关于甲状腺激素与不同阶段2 型糖尿病肾病的相关性研究较少。为此，本文对甲状腺激素与不同阶段2 型糖尿病的相关性进行综述，旨在进一步探讨甲状腺激素指标与2 型糖尿病肾病进展的关系。

1 2 型糖尿病肾病分期

中华医学会糖尿病学分会（chinese diabetes society）微血管并发症学组2019 年制定的《中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南》[5]指出，DKD 是由糖尿病引起的慢性肾脏病，其诊断标准为预估肾小球滤过率（estimate glomerular filtration rate，eGFR）＜60 ml/（min·1.73 m2）、尿白蛋白/肌酐比值（urinary albumin/creatinine ratio，UACR）＞30 mg/g、持续时间＞3 个月。同时，以上标志物也是评估糖尿病肾病进展的重要指标，结合肾损伤标准，DKD 可分为5 个阶段[6]：G1期：eGFR≥90 ml/（min·1.73 m2）伴肾脏损伤；G2期：eGFR 在60～89 ml/（min·1.73 m2）伴肾脏损伤；G3期：eGFR 在30～59 ml/（min·1.73 m2）；G4期：eGFR 在15～29 ml/（min·1.73m2）；G5期（肾衰竭阶段）：eGFR＜15 ml/（min·1.73m2）。其分期可直接反映2 型糖尿病肾病的病情进展。

2 2 型糖尿病肾病分期对甲状腺激素水平的影响

肾脏在甲状腺激素的生成、分泌及降解中起重要作用。据郝志玲[7]研究报道显示，2 型糖尿病患者中，其血尿酸、TSH 水平与病程、血肌酐、尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rates，UAER）呈显著正相关，而FT3、FT4与病程、血肌酐、UAER 呈显著负相关。同时，吴小梅等[8]对糖尿病肾病患者甲状腺激素水平变化及其与肾功能的关系进行了探究，结果显示，随着患者肾功能的下降，其FT3水平降低，TSH 水平升高。综合以上报道可知，随着糖尿病肾病的加重，患者TSH 指标呈升高表现，而FT3、FT4呈下降表现。其作用机制可能与以下几点有关：

2.1 血糖水平 糖化血红蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c）是指血清葡萄糖经红细胞膜与胞内血红蛋白结合所形成的产物，可反映机体近3 个月的平均血糖水平，是糖尿病常用诊断标志物之一[9]。据张新等[10]研究发现，糖尿病患者FT3可随着HbA1c 水平的升高而下降，二者呈负相关。分析认为，FT3对胰腺β 细胞具有一定的抗凋亡及保护作用，可利用甲状腺激素受体磷脂酰肌醇-3 激酶的激活途径，促进胰岛素分泌。此外，甲状腺激素与胰岛素均为调节机体物质代谢的重要激素，两者之间具有协调性，若一方功能失调，另一方也会受到影响[11]。因此，当HbA1c 升高时，胰腺β 细胞功能损害加重，对应FT3水平呈下降趋势。可见，2 型糖尿病肾病患者的血糖水平是引起甲状腺激素变化的重要原因，随着2 型糖尿病肾病分期的不断加重，其FT3水平下降更为显著。

2.2 尿蛋白 2 型糖尿病肾病发生后，其尿蛋白排出显著增多，可导致肾脏中5＇-脱碘酶随尿丢失，进而影响外周组织T4向T3的转化，导致T3水平下降[12]。与此同时，尿蛋白排出增多可引起硒等微量元素的丢失，导致5＇-脱碘酶这一含硒酶活性的下降，造成T3下降[13]。此外，当糖尿病肾病患者并发蛋白尿时，大量蛋白尿的滤过可形成管型，阻塞肾小管，引起肾小管细胞与间质损害[14]。且随着蛋白的重吸收滤过，其蛋白应激反应逐渐被激活，由此引起炎症与血管活性基因表达的上调，诱发肾脏炎症反应，最终导致肾小球滤过膜屏障损坏，使得甲状腺激素结合蛋白转运受损，同时引起T3、T4与甲状腺结合球蛋白复合物随尿排出体外，导致TSH 上升，FT3、FT4水平下降[15]。研究显示[16]，2 型糖尿病伴微量白蛋白尿可引起FT3减低、TSH 轻度升高等甲状腺异常表现，这可能与尿微量白蛋白的严重程度有关。由此可见，不同阶段的2 型糖尿病肾病中，其尿蛋白症状的加重，是影响甲状腺激素变化的重要因素。

2.3 代谢紊乱 糖尿病发病后，机体通常处于分解代谢状态，但2 型糖尿病肾病引起的肾组织损害可造成代谢紊乱，导致尿素、肌酐、酚类等物质的体内蓄积，对甲状腺滤泡细胞的能量利用造成了较大影响，进而引起碘泵功能障碍，导致甲状腺摄碘能力降低，影响碘的有机化[17]。此外，代谢紊乱引起的酸碱平衡失调、组织缺氧等问题，可直接或间接影响下丘脑-垂体-甲状腺轴系统功能，导致甲状腺激素代谢紊乱，降低甲状腺对TSH 反应性，同时减少FT3的生成[18]。综合可知，2 型糖尿病肾病可通过代谢紊乱影响机体甲状腺功能，当其病情分期加重，可引起甲状腺激素变化的加剧。

2.4 炎症因子 2 型糖尿病肾病可造成肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等炎性因子的上调[19]。研究发现，TNF-α 可阻断TSH 对人甲状腺细胞的转运功能，IL-6 则可抑制TSH 释放，以及阻碍甲状腺内过氧化物酶（TPO）mRNA 的合成，导致FT3产生减少[20]。推测可知，炎性因子是影响甲状腺激素变化的重要因素之一，随着2 型糖尿病肾病分期的加重，由此引起的甲状腺激素变化更为显著。

3 甲状腺激素对2 型糖尿病肾病进展的影响

据雷永富等[21]研究指出，糖尿病肾病患者的甲状腺激素水平与单纯2 型糖尿病患者不同，其FT3指标是引起蛋白尿、eGFR 下降的独立危险因素。分析可见，甲状腺激素对2 型糖尿病肾病进展具有一定促进作用。糖尿病肾病的发病机制可涉及肾脏血流动力学、糖代谢异常、氧化应激及细胞因子等方面，此类因素相互作用可造成恶性循环的出现，最终导致终末期肾衰竭的形成[22]。甲状腺激素对糖尿病肾病进展的影响机制可能与以下几方面有关。

3.1 血流动力学 甲状腺激素可作用于心脏与肾脏，用以维持足够的心排量。若甲状腺激素不足，则可引起心脏每搏输出量下降，导致肾脏内血管收缩及外周血管阻力的增强，致使肾脏有效循环血量不足，进而引起肾小球滤过率及肌酐清除率下降[23]。另一方面，过量的甲状腺激素可刺激交感神经，引起儿茶酚胺分泌增多，导致肾内血流减少，进而改变肾血流动力学，影响肾小球滤过率[24]。据随华等[25]研究指出，甲状腺功能减退患者经左旋甲状腺素治疗后，其肾小球滤过率显著改善。此研究侧面印证了甲状腺激素不足对机体肾小球滤过率造成的损害。综合以上可知，甲状腺激素异常可影响肾脏血流，导致肾小球滤过率下降，促使肾功能受损加重，推进2 型糖尿病肾病进展。

3.2 血脂代谢 甲状腺激素可参与脂类代谢的调节，当甲状腺激素不足，机体血脂代谢将受到一定影响，导致脂质沉积于肾组织内，促使活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）产生，引起多种细胞活性因子及蛋白酶的大量释放，内皮细胞功能损坏，造成肾小球内纤维沉积，加重肾脏功能受损程度[26]。除此之外，甲状腺激素不足可引起体内血胆固醇升高，一定程度上增加了动脉粥样硬化的发生风险，而动脉粥样硬化的发生是造成肾损伤的重要原因之一[27]。洪燕青等[28]对TSH、血脂水平及肾功能、甲状腺功能与2 型糖尿病患者肾损伤的相关性进行了探究，研究显示，2 型糖尿病肾损伤患者的总胆固醇（total Cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平与FT3呈负相关性（P＜0.05），与TSH 呈正相关性（P＜0.05）。综合可见，2 型糖尿病肾病患者的血脂水平与甲状腺功能显著相关，甲状腺激素异常是引起其肾功能损害的重要因素，可促进2 型糖尿病肾病分期的加重。

3.3 氧化应激 甲状腺激素水平与氧化应激存在密切关联，其中，甲状腺功能亢进可诱导氧化应激反应的出现，而甲状腺功能减退则易导致微弱氧化应激水平的升高[29]。研究认为[30]，甲状腺激素可促进细胞色素C 氧化酶（cytochrome oxidase）与NADPH 氧化酶（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase，NOX）的激活，进而提高氧化应激水平，此过程不依赖基因表达。另一方面，甲状腺激素可促使线粒体呼吸链相关蛋白表达的上调，导致氧化应激加重，此过程需依赖基因的转录与表达[31]。其中，FT3可直接作用于细胞质中的甲状腺激素受体β1（thyroid hormone receptor β1，TRβ1），与磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI3-K）的p85 亚基相结合，以此激活蛋白激酶B（protein kinase B，Akt），促使胞内氧化应激水平提升。而氧化应激是导致糖尿病肾病发生发展的重要因素，可上调转化生长因子-β1（transforming growth factor-β，TGF-β1）与纤连蛋白（fibronectin，FN）水平，导致肾脏肥大、肾小管间质纤维化及肾小球硬化等[32]。而氧化应激反应的加重可增加血管表皮生长因子基因的表达，引起蛋白尿，导致肾功能受损加重。孟祥凤等[33]报道指出，2 型糖尿病肾病的氧化应激机制与机体高TSH 水平有关。总之，甲状腺激素异常可通过氧化应激反应的上调，影响2 型糖尿病肾病的病情进展。

3.4 肾功能 国外有研究指出[34]，甲状腺激素可能存在潜在的肾脏保护作用，对糖尿病肾病进展具有积极改善价值。相关动物研究显示[35]，补充适量的FT3可减少2 型糖尿病肾病小鼠肾皮质中胶原蛋白的积聚现象，降低肾小球系膜基质扩张程度，进而改善其蛋白尿症状。同时可增加肾脏中磷脂酰肌醇3-激酶活性，降低血糖水平，对肾功能具有良好保护作用。胡萍等[36]研究显示，FT3与白蛋白尿呈独立相关，T2DM 患者中，PT3 降低是白蛋白尿的独立危险因素。且据符沙沙等[37]研究指出，应用甲状腺激素替代治疗后，糖尿病肾病患者的肾功能指标获得显著改善。结合此研究结论可见，甲状腺激素对糖尿病肾病患者的肾功能具有一定保护作用，是影响其疾病进展的重要因素。另一方面，当甲状腺激素分泌过量时，可加快外周组织蛋白质的分解，造成尿酸（uric acid，UA）含量增加，尿氮排泄增多，进而加重肾脏负担[38]。

4 总结

2 型糖尿病肾病是糖尿病常见并发症，其分期可反映机体肾功能的受损程度。但随着2 型糖尿病肾病的不断进展，其甲状腺激素水平也出现不同程度改变。2 型糖尿病肾病引起的血糖升高、尿蛋白排出、代谢紊乱及炎性因子增多是导致甲状腺激素变化的重要原因，随着分期变化，其甲状腺激素水平也存明显差异。另一方面，甲状腺激素与机体肾脏血流动力学、血脂代谢、氧化应激及肾功能损害存在密切相关，可通过以上机制影响2 型糖尿病肾病的病情进展，二者相互影响，且独立相关。总之，积极探索2型糖尿病肾病与甲状腺激素水平的关系，可为糖尿病肾病的监测评估及干预治疗提供理论依据，对防治该病进展具有积极的意义。