宫颈癌调强放射治疗中膀胱体积变化对靶区和危及器官的影响及干预措施

李克新，鞠永健

调强放射治疗（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）是中晚期及术后复发的宫颈癌患者的常用治疗方法，它能在获得较好的靶区剂量分布的同时降低危及器官受照剂量、减少放射治疗副反应，从而提高治疗效果[1，2]。宫颈癌患者IMRT一般持续5周，疗程中膀胱体积不一致会造成靶区和危及器官实际剂量分布与计划设计预期结果的误差。因此，文章就宫颈癌患者IMRT中膀胱体积变化对靶区和危及器官的影响及干预措施进行综述，以减少放射治疗中患者膀胱体积变化的影响。

1 膀胱体积变化及其对靶区及危及器官影响

1.1 放射治疗中膀胱体积变化

膀胱是贮存尿液的囊状肌性器官，其形状、大小、位置和膀胱壁的厚度随尿液的充盈程度改变。膀胱容积较大，一般平均为300～500 mL，最大可达800 mL，即使采取干预措施，放射治疗期间膀胱的体积变化仍会存在。庞皓文等[3]对20例宫颈癌患者451次锥形束CT（cone beam computed tomography，CBCT）检查膀胱体积研究结果表明，膀胱体积平均变化值最大可达（329.7±167.6）cm3（90.2～600.4 cm3）。膀胱体积改变原因有两方面：一是患者的依从性和个体化差异，如年龄、代谢水平、进食饮水情况、情绪等；二是临床治疗的影响，例如手术可能导致憋尿困难或尿潴留[4]，化学治疗会增加膀胱充盈速度[5]，放射治疗会引起膀胱急性损伤，从而造成与累积受照剂量相关的膀胱充盈体积减小。Eminowicz G等[5]对10例宫颈癌患者研究表明，放射治疗期间患者膀胱的充盈能力（体积）平均每天减少3.6 mL，从治疗首周的258 mL减少至最后一周的153 mL。

1.2 膀胱体积变化对靶区勾画影响

女性膀胱位于阴道、子宫和小肠之间。宫颈癌患者的临床靶区（clinical tumor volume，CTV）主要包括子宫、子宫颈、宫旁、阴道及盆腔淋巴结，呈凹形结构与膀胱毗邻。因此，膀胱体积变化会引起CTV的位置移动，尤其是前后方向和头脚方向。研究表明[6，7]，膀胱体积变化可导致在前后方向子宫底最大移动40 mm以上、宫颈最大移动30 mm以上、盆腔淋巴结移动介于7～30 mm。因此计划靶区（planning tumor volume，PTV）必须根据患者自身情况从CTV进行一定尺寸的外放。Jadon R等[8]研究表明，进行宫颈癌患者靶区勾画时，考虑到治疗期间膀胱体积变化的影响，PTV需将CTV在所有方向上均匀外放15.3～21.0 mm，也可以采用前后方向12.0～32.0 mm、头脚方向8.0～20.0 mm，左右方向7.0～17.5 mm的不均匀外放。应用均匀外放要慎重。Tyagi N等[9]对10例宫颈癌的分析表明，PTV采用CTV均匀外放15 mm时，患者215次CBCT中32%存在CTV的漏照。但CTV外放的增大会明显增加PTV和危及器官受照体积。Bondar L等[10]研究表明，淋巴结CTV由7 mm增大到13 mm时，PTV体积增加124.6%，因此需要采取必要的措施保证治疗的准确实施。

1.3 膀胱体积变化对靶区和危及器官剂量分布影响

研究表明，在靶区勾画充分考虑膀胱体积变化影响并进行外放的情况下，根治性放射治疗有无淋巴引流区照射及术后预防照射治疗期间的膀胱体积变化对靶区的平均剂量、适形性指数的影响不大[11，12]，如叶岚等[11]对21例初治宫颈癌IMRT膀胱充盈和排空状态下CTV和PTV平均剂量差异无统计学意义。膀胱体积变化主要由水引起，密度较低，且靶区较大，同时计划设计布野较多，直接穿过膀胱的射野较少，因此其对靶区剂量分布的影响不大。

对于危及器官，宫颈癌IMRT中膀胱充盈对结肠和小肠有一定的保护作用。叶岚等[11]研究表明，相对于膀胱排空状态，充盈状态能降低小肠受照剂量，其中11例有淋巴结转移时直肠V45升高，膀胱V45无差异，而10例无淋巴结转移时膀胱V45降低，直肠V45无差异。付庆国等[12]对30例宫颈癌术后研究结果表明，膀胱充盈状态可明显减小膀胱、小肠的平均受照剂量，而对直肠和股骨头剂量影响不大。Georg P等[13]对10例宫颈癌根治性放射治疗和10例子宫内膜癌术后全盆腔放射治疗的研究表明，根治性放射治疗患者小肠受照体积与膀胱体积相关（相关系数0.7），而术后患者关系不大，两组结肠受照体积均与膀胱体积相关，且术后患者受益更大。原因是膀胱充盈会使其推离靶区，而术后患者结肠填充术区，从而收益更大。

对于膀胱受照剂量，当根治性放射治疗无淋巴引流区照射时膀胱体积增大会使自身远离靶区从而降低受照剂量，而全盆腔照射时，对膀胱本身及直肠剂量分布的影响结果不一致。原因可能有两个方面：一是与患者的个体化差异及不同研究间的干预措施、剂量限值等差异有关；二是其受照剂量与膀胱、直肠和PTV的相交体积相关。庞皓文等[14]对50例宫颈癌患者研究表明，相同干预措施下，膀胱、直肠的平均受照剂量、V45与各自和PTV的相交体积显著相关。

2 放射治疗期间减少膀胱体积变化影响的干预措施

目前，临床上一般建议采取膀胱适当充盈状态以保护膀胱和小肠，但膀胱过度充盈又会导致治疗重复性较差[15]。Eminowicz G等[16]建议放射治疗时膀胱体积保持在150～300 cm3较好；Dutta S等[17]建议放射治疗时膀胱体积至少在最大膀胱体积的70%～75%。而且为保证治疗效果达到预期，宫颈癌IMRT的精确执行需要尽量保持患者膀胱体积的一致性。目前常用的干预措施如下。

2.1 口头协议

口头协议是最常用的干预措施，即医生医嘱在定位和治疗前禁食和排空膀胱后喝固定体积水后等待一定时间。该方法成本低且操作简便，可以获得一定的效果[2]。对于充盈速度的研究为更好地干预提供了依据。Luo H等[18]研究表明，宫颈癌放射治疗患者膀胱平均充盈速度为（3.7±1.0）mL/min（1.7～4.7 mL/min），主要影响因素为饮水量（R=0.96，P＜0.05），且与患者年龄、禁食和饮水后等待时间相关。但分次治疗间患者的膀胱体积仍存在变化，而且膀胱充盈能力会随着受照剂量的增加不断减小，因此需要针对患者实际情况实施。

2.2 锥形束CT图像引导

CBCT图像采集方便、图像分辨率高，常作为膀胱实际体积的标准，其对膀胱、直肠和靶区等解剖学结构位置、形态和体积显示准确，可以直观地显示治疗时靶区和危及器官变化，用于评估和分析解剖学结构变化带来的影响，从而减小摆位误差提高治疗精度[19，20]；同时可以快速评估分次治疗的准确实施。Jadon R等[8]分析了39篇相关文献报道，认为CBCT图像引导可以在保证患者靶区剂量准确的同时减少危及器官受量。Wang W等[21]对1 433例宫颈癌患者的研究表明，CBCT图像引导IMRT获得了较高的生存率并降低了放射治疗副反应。当然，CBCT的临床应用仍存在一些缺点，如图像获取和分析时间较长、会给患者带来额外的照射剂量等。

2.3 便携式超声膀胱测容仪监测

便携式超声膀胱测容仪简称膀胱扫描仪（bladder scanner，BS），利用膀胱内多个位点超声反射产生三维图像，操作简单，能快速获得膀胱体积数据。Luo H等[18]和Yoon HI等[22]研究表明，BS与CT测量的膀胱体积有较强的相关性，R值分别为0.91（P＜0.05）、0.87（P＜0.001）。因此目前BS常用于分次放射治疗期间的膀胱体积监测，以保障IMRT计划精确地实施[23]。Okamoto H等[24]对29例宫颈癌术后IMRT研究表明，使用BS监测保持治疗期间膀胱体积一致性后，靶区勾画时PTV只需在CTV的前后、头脚、左右方向分别外放14 mm、9 mm、5 mm即可，减少了外放尺寸。BS测量的准确度主要与测量范围相关。Luo H等[18]和Okamoto H等[24]使用BS对模体中测量差异分别为1.4%和-1.1%，而Ung KA等[25]研究表明BS与CT、CBCT实际测量的膀胱体积平均差值为19.7%。研究还显示，膀胱体积＜300 mL[26]、＞200 mL[27]时，BS测量更准确。

2.4 自适应放射治疗

基于图像引导的自适应放射治疗（adaptive radiotherapy，ART）是解决宫颈癌IMRT解剖结构改变影响的有效方法，主要分为离线和在线两种实现方式。离线方式是根据患者治疗周期中最初几次加速器自带影像系统获得的图像，分析摆位误差和解剖结构改变对靶区的影响并进行计划修改，以进行后续分次治疗。离线ART能根据患者个体差异选择CTV-PTV外放尺寸，修正按医生经验进行靶区勾画的不足。汪露等[28]对50例宫颈癌患者应用离线ART时，CTV-PTV的外放尺寸在左右方向、前后方向、头脚方向上分别为0.45 cm、0.46 cm、0.82 cm，低于常用的0.8～1.0 cm。Bondar ML等[29]研究结果也表明，应用离线ART时，CTV-PTV的外放可以缩小到7～10 mm，要小于常规经验公式计算获得的结果，这样PTV平均体积可以降低48%，而膀胱和直肠与PTV交叉体积分别降低达5%～45%和26%～74%，有利于危及器官的保护。

在线ART是根据每次治疗前CT[30]、超声[31]、MRI等获得的影像与定位时的影像进行形变配准，然后立即在线评估并修改放射治疗计划后实施治疗。目前常用的在线计划评估指标有豪斯多夫距离（Hausdorff distance，HD）、平均绝对距离（mean absolute distance，MAD）和骰子相似系数（dice similarity coefficient，DSC）等[32]。目前，限于图像获取分析和重新优化修改计划的速度，计划库（plan library）是用于临床的一个解决方案，即定位时采集膀胱多个状态的患者图像，分别勾画靶区后进行计划设计建立计划库，治疗时根据引导图像配准评估后选择合适的计划实施。NovákováE等[33]通过评价与子宫运动幅度相关的HD99合理选择计划，研究表明按膀胱体积排空约1/3、1/3～2/3、2/3以上充盈状态分成3个初始计划较为合理。在线ART的应用也有很多难题需要解决，如引导图像的分辨率，形变配准的精度、可靠性及再计划的速度等，将随着影像学和计算机技术的快速发展而得到解决。

综上所述，宫颈癌患者IMRT疗程中膀胱的体积变化会造成计划预期的靶区及危及器官剂量学参数与实际治疗获得的结果存在差异，临床放射治疗实践中应密切关注并根据放射治疗单位自身条件采取合适的干预措施以降低影响。