揭秘Tau蛋白作用机制

据Tracy TE 2022年1月14日（Cell，2022 Jan 14.Doi:10.1016/j.cell.2021.12.041）报道，额颞叶痴呆（FTD）突变损害了生物能学，显著减少了微管相关蛋白Tau与线粒体蛋白的相互作用，线粒体蛋白在多个队列的阿尔茨海默病（AD）大脑中被下调，并与疾病严重程度相关。

微管相关蛋白Tau（MAPT）基因的突变足以引起家族性FTD，并且Tau还是导致AD、皮质基综合征和进行性核上性麻痹（PSP）综合征等其他Tau蛋白病神经退行性疾病的主要因素。

为了研究人类神经元中Tau相互作用体的特征，美国科研人员利用工程抗坏血酸过氧化物酶（APEX）邻位依赖的质谱和APMS映射，揭示了人类诱导多能干细胞（iPSC）衍生的谷氨酸神经元中Tau的动态和多面相互作用体。APEX映射使研究人员能够阐明在增强的神经元活动中Tau相互作用体的空间调节。AP-MS可以定量比较人类神经元中野生型Tau和FTD突变型Tau的蛋白-蛋白相互作用。

APEX图谱显示了与Tau的N-末端结构域和C-末端结构域的明显相互作用，这部分可能是由Tau片段或通过结构域特异性的相互作用介导的。据估计，APEX2生物素化蛋白质的距离可达10～20 nm，而Tau蛋白的长度约为63～70 nm，从而允许N或C末端附近相互作用的空间分辨率。在Tau的N或C末端的APEX标签的存在也可能阻止蛋白质与Tau结合，导致明显的结构域特异性相互作用。

研究发现神经元活动增强了Tau与SNARE和突触囊泡蛋白的相互作用，提示突触前囊泡融合机制可能通过直接的蛋白-蛋白相互作用来调节活性依赖性Tau的释放。突触前终末的去极化导致结合SYT1的局部钙内流，SYT1与SNARE复合体中的Synaxin1/SNAP25相互作用，迫使质膜破裂以进行囊泡融合。

破伤风毒素可抑制神经元活性诱导的Tau释放，破坏SNARE复合体的功能，支持SNARE复合体在Tau释放中的关键作用。另一种已提出的Tau释放机制涉及Exosome介导的Tau释放和跨突触连接的摄取。在人类神经元培养中，大部分分泌的Tau是自由漂浮的，在细胞外小泡中检测到少量的Tau，这表明细胞培养中Tau的释放可能有多种机制。

另外，科研人员还发现，尽管TauV337M和TauP301L减弱了与某些核糖体蛋白的相互作用，但人类神经元中的Tau与RNA结合蛋白存在相互作用。事实上，其他研究表明，突变的Tau减少了与核糖体的相互作用，导致不同FTD小鼠模型的蛋白质合成减少，包括核糖体亚单位。

尽管致病性Tau有广泛的生理后果，但由于缺乏对Tau如何直接介导这些过程的了解，Tau靶向治疗的发展一直受到限制。科研人员研究结果为Tau通过人类神经元中的蛋白-蛋白相互作用直接影响细胞功能的可能机制提供了广泛的资源，这为有效的Tau靶向策略对抗神经退变过程铺平了道路。这些多模态和动态的Tau相互作用体具有精细的空间分辨率，揭示了Tau在神经元功能和疾病中的作用，并强调了阻断Tau介导的发病机制的潜在治疗靶点。