利用心律失常性心肌病患者的血细胞体外衍生出心律失常性心肌病模型

据Inoue H 2022年2月8日[Stem Cell Reports，2022，17（2）：337-351.]报道，日本大阪大学的研究人员研制出衍生自患有心律失常性心肌病的遗传性心脏病的患者的心肌细胞在实验室中生长时不能正常收缩，而替换一种造成这种影响的突变基因可以修复这一缺陷。

心律失常性心肌病的发生是由于参与桥粒（desmosome）的基因发生突变，其中桥粒在细胞之间形成“桥接”，以协调的方式在细胞间进行交流和运动。其中PKP2的基因编码的plakophilin-2蛋白对维持心肌细胞结构至关重要。

以往心肌细胞研究表明，PKP2基因突变在心律失常性心肌病中起病理作用。然而，这些实验中使用的细胞来自健康人，并且没有评估它们的收缩功能。为了研究患者衍生性细胞在实验室中的表现，研究人员首先从1例年轻的心律失常性心肌病患者身上提取血液样品，对一些血细胞进行重编程使之诱导性多能干细胞（iPSC），然后将iPSC分化为心肌细胞（下称iPSC-CM）。随后将初始的这批iPSC-CM改造成3种不同的细胞系，在这3种细胞系中，基于这个基因存在多少突变或完整的复制让PKP2表达受到精确调整。具有2个PKP2基因突变复制的iPSC-CM明显表现出收缩性降低，并且由于plakophilin-2的缺乏而导致桥粒组装受损。在只有一个PKP2基因突变复制的iPSC-CM中也观察到了这些影响，尽管它们没有那么严重。研究人员利用完整的PKP2基因复制替换突变的PKP2，修复了细胞收缩和桥粒组装方面的缺陷。通过延时方法和荧光标记的桥粒观察到缺陷的修复。结果表明，心肌细胞系再现了心律失常性心肌病的病理，并为开发针对这种疾病的基因疗法提供了一种快速和方便的平台。

鉴于PKP2是与心律失常性心肌病相关的最常见基因，而且PKP2基因突变可能导致严重的疾病，新的治疗方法可能有助于阻止疾病进展。这项研究的结果表明，基因替代疗法可能是治疗这种疾病的一种有价值的方式，而且这项研究中构建的细胞系是测试心律失常性心肌病新疗法的一种可行模型。