肝癌多学科联合治疗对疗效的影响

王智慧，张水军

0 引言

目前，肝癌是我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康[1]。根据统计，2018年全球肝癌新发病例约为84.1万例，我国肝癌发病人数占全球病例的46.7%[2-3]。

在我国，肝癌高危因素主要包括病毒性肝炎、过度饮酒、黄曲霉毒素B1暴露、非酒精性脂肪肝、各种原因引起的肝硬化。目前，尽管抗HBV和抗HCV病毒治疗可显著降低肝细胞癌（hepatic cell carcinoma,HCC）发生风险，但仍然无法完全避免HCC的发生[4]。肝癌通常起病隐匿，早期诊断较困难，大多数患者同时合并基础肝病，肿瘤进展迅速，在诊断时已属中晚期，治疗棘手，预后不佳。常规治疗手段的中位生存时间仅约10个月[5]。目前我国肝癌患者5年总体生存率不足15%[6]。

近年来肝癌的外科手术治疗（包括肝脏切除和肝脏移植）、消融治疗、血管性介入治疗、靶向治疗、免疫治疗、生物治疗、化疗、放疗等均取得了显著的进步，但由于肝癌复杂的致病因素、不典型的临床特征、高度恶性的生物学行为、慢性肝损伤和肝硬化的疾病背景以及众多的预后影响因素，依靠单一的治疗手段通常难以获得满意的疗效。因此，亟需采取合理的多学科综合治疗策略来提高疗效。多学科联合治疗是目前肝癌治疗的主要模式。

肝癌的多学科联合治疗仍是以肝癌分期为基础，以最大限度延长患者生存期、改善患者生存质量为目标，采取局部治疗和系统治疗相结合的方案。由于肝癌不同治疗方法存在各自的优势和缺陷，且适应证有重叠，因此，肝癌的多学科联合治疗主要是如何根据患者的不同情况，选择最优的个体化治疗方案。本文就肝癌多学科联合治疗中的不同治疗措施作一阐述。

1 外科手术切除

外科手术切除是肝癌患者获得长期生存最重要的手段。随着外科技术的不断提高，肝癌手术切除再无禁区。对于可耐受手术、无明显禁忌证的肝癌患者，在遵循彻底性、安全性的原则下，外科手术切除仍是肝癌最有效的治疗方法。如肝脏储备功能良好的CNLCⅠa期、Ⅰb期和Ⅱa期肝癌患者；肿瘤局限在同一段或同侧半肝，或可同时行术中射频消融处理切除范围外病灶的CNLCⅡb期肝癌患者；肿瘤局限于半肝，门静脉分支癌栓（程氏分型Ⅰ/Ⅱ型）的CNLCⅢa期肝癌患者；伴有肝门部淋巴结转移的CNLCⅢb期肝癌患者。

外科手术治疗术前评估：术前应根据患者一般情况、生化检查、影像学检查等，由外科医生对手术适应证、肝脏储备功能、手术切除范围以及剩余肝脏体积等进行评估，从而达到安全、精准的外科切除。评估方法：（1）吲哚菁绿（ICG）试验联合Child-Pugh分级：可定量评估肝脏功能，综合量化评估功能性肝脏体积；（2）99m锝-半乳糖基人血白蛋白（99mTc-GSA）核素显像：可计算肝脏特定部位的功能，从而在术前精确计算剩余肝脏功能；（3）三维可视化技术：可精准显示肿瘤所在部位及血管、胆管的解剖关系，评估肿瘤切除边缘及剩余肝脏体积，实现术前模拟精准手术切除，提高术中安全性。

术中相关技术：（1）手术入路：肝切除常规入路需要游离肝脏周围韧带，对肝脏的搬动和挤压可造成肿瘤肝内转移。前入路肝切除无需搬动肝脏，是一种非接触、改良的原位肝切除术式，对肿瘤直径＞5 cm者应优先选择前入路。此外，腹腔镜肝切除也有特别的入路。例如，背侧入路，避开经“腹侧入路”显露肝中静脉离断大量肝实质的缺陷，解剖少量肝实质可显露位于肝脏深背侧的肝中静脉；胸腔入路，对Ⅵ段或肝裸区的肿瘤，直接可达病灶；头侧入路，从第二肝门游离肝中静脉和肝右静脉直至Ⅴ、Ⅵ段肝蒂，适用于Ⅵ段肿瘤的切除。（2）荧光显像技术：术中，ICG荧光成像可实时识别肿瘤、肝段和肝外胆管。在肝内可准确反映段间平面、肿瘤位置、肝脏解剖变异，以更好的实现精准肝切除。（3）肿瘤微创切除技术：腹腔镜和机器人技术目前已广泛应用于肝癌手术治疗，其具有清晰度高、显露良好、操作灵活、术后恢复快、粘连少等优势。对于不同分期及不同类型肝癌患者，开腹和微创的合理应用仍需多中心大样本量研究。

中晚期肝癌患者（CNLC-Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb期）手术后总体生存率欠佳，在进行以手术为主的综合治疗策略时，可联合术前新辅助治疗、转化治疗、术中局部消融治疗、术后辅助治疗等提高生存期[7]。

1.1 术前新辅助治疗

新辅助治疗是在主要治疗（通常是外科手术）之前缩小肿瘤的治疗，常见的新辅助治疗包括介入治疗（肝动脉化疗栓塞术（TACE）、肝动脉灌注化疗（FOLFOX-HAIC））、化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等。其目标是将肿瘤学特征较差的肝癌转化为肿瘤学特征较好的肝癌，从而降低术后肿瘤复发率并延长患者生存时间。对于中晚期肝癌（CNLC-Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb 期），如在可手术切除肝癌合并门静脉癌栓者，术前行三维适形放疗可提高疗效。免疫治疗联合靶向药物、免疫治疗的单药或联合治疗等策略可进一步提高手术疗效。

除了抗肿瘤治疗外，对于HBV相关肝癌患者术前如果HBV-DNA水平较高，且ALT水平＞2倍正常值上限，可先给予抗病毒及保肝治疗，待肝功能好转后再行手术切除，提高手术安全性。对于HBV-DNA水平较高但肝功能未见明显异常的患者可尽快手术，同时给予有效的抗病毒治疗。

1.2 术前转化治疗

随着HCC根治性手术切除技术的进步，可切除性HCC的整体5年生存率已提高到50%以上，早期HCC甚至提高到约70%。然而，我国可通过手术切除HCC的患者仅占所有HCC的20%～30%，多数患者在初诊时已为中、晚期，瘤体大，或侵犯周围血管，甚至发生远处转移，错过手术机会。

肝癌不可切除原因可分为外科学原因和肿瘤学原因。外科学原因是指不能实施安全的手术切除；而肿瘤学原因是指切除后的疗效不能超越其他治疗方式。转化治疗的目标是消除上述原因，实现从不可切除肝癌向可切除肝癌转化。对于潜在可切除的肝癌，建议采用多模式（例如PVE、ALPPS）、高强度抗肿瘤治疗策略（系统治疗、局部治疗）促其转化[7-11]，同时必须兼顾治疗强度、安全性和生活质量[12]。

1.2.1 针对肿瘤的转化治疗 HCC的转化治疗为长期“无瘤生存”带来可能。强效缩瘤是转化治疗的基础。靶向联合免疫治疗已在HCC治疗的各个阶段展现出巨大潜力，部分中、晚期患者经过靶向联合免疫治疗，以及与TACE、HAIC、放疗等联合治疗，可使肿瘤缩小或降期，使得原本不可切除的HCC转化为可被手术切除，并且能够转化为生存获益[13-15]。2020年，复旦大学附属中山医院肝癌治疗团队公布了一项仑伐替尼联合免疫治疗的真实世界研究结果，60例不可手术或晚期HCC患者在接受仑伐替尼联合免疫治疗后，11例（18.3%）患者转化为可手术，9例患者接受了肝切除术。该研究为HCC转化治疗起到了先锋典范的作用。

1.2.2 针对余肝体积不足的转化治疗 经门静脉栓塞（portal vein embolization,PVE）主瘤所在半肝，使剩余肝脏代偿性增生后再切除肿瘤[16]。由于PVE后余肝增生通常需要4～6周，在此期间肿瘤有可能进展，约有20%以上患者会失去手术机会。对于这部分患者，可联合TACE、HAIC、肝静脉栓塞（HVE）、动脉结扎（APEAL）进一步促进余肝增生并控制肿瘤进展。

联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS）适合于术后预期剩余肝脏体积占标准肝脏体积小于30%～40%的患者。此术式需要综合考虑患者肝硬化程度、年龄、短期承受两次手术的能力等[17]。ALPPS快速诱导余肝增生的能力优于PVE[18]，能最大程度减少肿瘤进展风险，肿瘤切除率达95%～100%。

合理的转化治疗应具备以下条件：（1）有效的肿瘤治疗效果，快速且持续的缩瘤是追求的目标。当前肝癌10%～20%的转化率是可接受的，未来有可能进一步提高转化率。（2）转化治疗不能影响肝功能。我国大多数HCC患者合并有肝炎、肝硬化等，肝实质已受损，若转化治疗能有效缩瘤，但是严重影响肝功能，则无法开展后续的手术治疗。临床实践中，应积极予以抗病毒治疗和保肝治疗，当出现肝功能受累时，应及时调整用药。（3）转化治疗的目标是实现手术的可切除，因此，应保证手术治疗的顺利开展，诸如介入、放疗、化疗等可能导致周围组织粘连，增加手术治疗难度；或部分药物增加出血风险，导致脆弱的肝组织易撕裂、术中出血量增加等，均需尽量避免。优质的转化治疗方案应充分考虑上述几个方面，才能真正实现肿瘤的转化治疗。

1.3 术中局部消融治疗和放疗

由于大多数肝癌患者合并有不同程度的肝硬化，不能耐受较大的手术治疗。目前已经广泛应用的局部消融治疗，对肝功能影响较小、疗效确切，可使一些早期肝癌获得类似于手术切除的根治性治疗效果。对于肝癌未局限在同一段或同侧半肝者，可手术切除结合术中局部消融治疗[19]。

术中放疗融合了外科手术和放射治疗的双重优势，即在手术过程中对切除后的病灶和易复发部位进行精准照射，高效杀灭肝癌细胞的同时，有效保护周围正常器官及组织，降低复发率及术后并发症，改善患者生活质量，提高患者生存期。

1.4 术后辅助治疗

肝癌切除术后5 年肿瘤复发转移率高达40%～70%，这与术前可能已存在微小播散灶或多中心发生有关，对于合并复发高危因素（如肿瘤最大径＞5 cm、子灶、合并微血管侵犯等）的肝癌患者，需要进行术后辅助治疗已逐渐成为外科学界共识。

TACE是目前高危复发肝癌患者较广泛应用的辅助治疗方案。对于具有高危复发风险的患者，有研究证实术后TACE具有减少复发、延长生存的效果[20-21]。最新研究结果显示：在合并微血管侵犯的肝癌患者中，R0切除术后行2个疗程辅助性FOLFOX-HAIC治疗，也可以明显降低复发率，延长生存时间，且无明显的不良反应，患者耐受性和依从性良好[5]。术后辅助性HAIC治疗建议在手术后1～2个月内进行。

对于肝癌术后，切缘阳性或者切缘较窄，存在高危复发因素的患者，可以进行术后辅助性放疗，随着现代放疗技术的进展，放疗对肝癌的效果越来越好，且肝功能损伤较小。目前放疗技术可将剂量集中到肿瘤区域，使肿瘤接受到足以致死癌细胞的剂量，从而达到理想的治疗效果。

对于HBV感染的肝癌患者，核苷类似物抗病毒治疗不仅能够控制基础肝病，还有助于降低术后肿瘤复发率[22-24]。其他肝癌切除术后辅助治疗还包括抗肿瘤药物，如靶向免疫药物、槐耳颗粒等[25]。

2 以介入治疗为基础的综合治疗策略

目前TACE被公认为不能手术切除的中晚期肝癌最常见治疗方法[26-27]。以介入治疗为基础的联合治疗包括介入+系统性药物（靶向、免疫）、介入+放疗、介入+手术切除或局部消融等。对不能手术切除术的CNLCⅡb期、CNLCⅢa期肝癌患者可作为首选治疗策略[28-32]。

越来越多的研究采取介入联合多种治疗手段（包括靶向药物、免疫治疗、消融治疗、放疗等）的模式，虽然组合方各不相同，但是均获得较好疗效，且安全、严重不良反应发生率低。因此，以介入为基础的联合治疗方案，有可能成为中晚期肝癌的主流治疗模式之一。

3 以系统治疗为基础的综合治疗策略

由于肝癌起病隐匿，只有约30%的患者诊断时能接受根治性治疗，对于不能接受根治性治疗的中晚期肝癌患者，系统治疗的重要性不言而喻。系统治疗的适应证主要有：（1）CNLCⅢa、Ⅲb期肝癌患者；（2）不适合手术切除或TACE治疗的CNLCⅡb期肝癌患者；（3）TACE治疗抵抗或TACE治疗失败的肝癌患者。

系统治疗又称为全身性治疗，主要是抗肿瘤治疗，包括分子靶向药物治疗、免疫治疗、化疗、中医中药治疗等；也包括针对肝癌基础疾病的治疗（如抗病毒治疗、保肝治疗、支持治疗等）。

对于CNLCⅢb期肝癌，系统治疗需要贯穿治疗的全程。在此基础上，可联合局部治疗，包括消融治疗、TACE/HAIC、放疗。系统治疗与局部治疗联合应用可以进一步增强抗肿瘤免疫而不产生重叠毒性，有利于降低肿瘤负荷，延缓肿瘤进展，缓解患者症状。目前有多项临床研究正在开展，如EMERALD-1，一项对局灶性HCC患者采用TACE同时行Durvalumab单药治疗或Durvalumab联合贝伐珠单抗治疗的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，期待相关数据的公布。

2020年版中国临床肿瘤学会原发性肝癌诊疗指南推荐，对于肝功能较好（Child-Pugh评分≤7分）的患者，一线治疗推荐索拉非尼、仑伐替尼、奥沙利铂为主的系统化疗，多纳非尼、阿替利珠单抗联合仑伐单抗（T+A）；二线治疗推荐瑞戈非尼、程序性死亡受体1（PD-1）单抗(包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和卡瑞利珠单抗）、阿帕替尼。对于肝功能Child-Pugh B级（＞7分）患者，推荐最佳支持治疗和姑息治疗，可选择性应用具有肝癌适应证的现代中药制剂。

NEJM公布的IMbrave150的完整数据，宣告PD-1抑制剂阿替利珠单抗联合抗血管生成药贝伐珠单抗（T+A），能够成功地用于治疗既往未接受过系统性治疗的不可切除的肝癌，在晚期肝癌一线治疗中取得了巨大成功。根据公布结果显示，T+A免疫联合疗法在总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）上都达到了显著的改善。相比于以往的一线治疗，T+A不但效果显著，而且安全。

4 以对症治疗为基础的综合治疗策略

晚期肝癌患者需要重视对症支持治疗，避免过度追求肿瘤治疗效果而损害患者生存质量。在治疗过程中，应积极处理治疗带来的不良反应，改善患者的耐受性。

CNLC Ⅳ期肝癌患者通常合并疼痛、腹胀、黄疸、食欲缺乏、乏力等症状，应给予最佳支持治疗，包括积极镇痛、纠正贫血、保肝治疗、纠正低蛋白血症、营养支持，处理腹水、黄疸、肝性脑病、消化道出血及肝肾综合征等并发症[33-35]。可联合消化内科、感染科、中医科、疼痛科和营养科共同制定患者的保肝、抗病毒、营养支持、疼痛管理、中医中药治疗等方案[36]。同时，给予患者心理上的疏导，增强患者战胜疾病的信心，将消极心理转化为积极心理，同时采取积极的对症治疗措施，尽可能减轻患者的痛苦。

目前肝癌治疗领域仍是多种治疗方法、多个学科共存，肝癌诊疗须加强重视多学科诊疗团队（multidisciplinary team,MDT）的模式，特别是对疑难复杂病例的诊治，从而避免单科治疗的局限性，为患者提供高效、全面的综合治疗并获得最佳疗效。根据指南和规范制订治疗方案，有机综合不同学科治疗手段的优势。然而，肝癌异质性强，通过对肝癌患者个体化生物学特性的研究，基于肿瘤异质性差异制订个体化的治疗方案，是肝癌多学科综合治疗未来研究的方向。