吸烟人群食管癌发病风险及其影响因素研究*

徐学琴，张瑞，陈玉龙，宋学坤，代民涛 ，董玉琼，马纯政，解英，舒琦瑾，薛文翰，李平，范焕芳，罗保平，郑智，李晓龙0，张洪亮，周超峰，许彦超，李小青，王泽坤，朱然培，张华，周哲旭，张帆，郑玉玲

1.河南中医药大学，河南 郑州 450046； 2.河南中医药大学第二附属医院/河南省中医院，河南 郑州 450000； 3.山西省肿瘤医院，山西 太原 030013； 4.浙江省中医院，浙江 杭州 310006； 5.甘肃省肿瘤医院，甘肃 兰州 730000；6.安徽医科大学第一附属医院，安徽 合肥 230000； 7.河北省中医院，河北 石家庄 050000； 8.湖北省中医院，湖北 武汉 430061； 9.江西省肿瘤医院，江西 南昌 330029； 10.宁夏回族自治区中医医院暨中医研究院，宁夏 银川 750021； 11.新疆维吾尔自治区中医医院，新疆 乌鲁木齐 830000

食管癌(esophageal carcinoma)是全球常见的消化道恶性肿瘤之一，2020年全球癌症统计显示，食管癌发病率居全球第8位，总病死率居全球第6位[1]。每年近1/2的食管癌新发病例分布在中国，我国是食管癌发病率较高的国家[2]。2018年我国食管癌发病率为13.9/10万，位于所有肿瘤发病的第5位；病死率为12.7/10万，位于所有肿瘤死亡的第4位，食管癌是我国主要的癌症疾病负担之一[3]。在我国，食管癌有明显的地区聚集现象，发病率最高的是河南省。2017年河南省食管癌粗发病率为31.28/10万，粗病死率为23.63/10万[4]。

《健康中国行动——癌症防治实施方案(2019—2022)》[5]中提出了实施危险因素控制行动以降低癌症发生风险的一级预防和早诊早治的二级预防的策略。而明确食管癌的危险因素是开展食管癌一级预防的前提。中医“治未病”思想与癌症的一级预防思想有异曲同工之处：一级预防即病因预防，在疾病未发病前进行预防，这对临床防治食管癌具有重要指导意义[6]。目前流行病学研究结果显示，多种因素如男性、高龄、家族史、吸烟、腌制食品、烫热辛辣膳食习惯、饮水、Barrett食管等均与食管癌的发病相关[7-9]。其中，吸烟作为人群中暴露率较高的危险因素，与多种疾病有密切关联。本研究即针对吸烟与食管癌的发病风险及其影响因素开展研究，为制定食管癌的一级预防策略和措施提供参考依据。

1 方法

1.1 调查对象与调查方法本研究采用多中心的病例对照研究设计，分析食管癌发病的相关影响因素。病例组为食管癌患者，对照组来自与病例组同期同一地域甚或同一家庭的非食管癌人员。经计算，每个中心每组需样本量约260例，即每个中心需调查约520例(公式1)。

(公式1)

此次调查范围涵盖全国10个中心，为食管癌高发地区，包括河北、河南、安徽、山西、江西、浙江、新疆、甘肃、宁夏、湖北，采用面对面访问与查阅病案资料相结合的方式获得调查对象信息。调查时间为2020年6月至 2021年3月。

1.2 调查问卷在食管癌病因病机文献分析的基础上，自拟调查问卷，经预调查和专家论证后，修改完善，形成《食管癌病因病机调查问卷》。问卷内容包括个人基本信息、病史、家族史、环境因素、行为习惯、精神因素、饮食习惯、症状体征、实验室检查、食管癌证型等。

1.3 调查对象的选择标准

1.3.1 诊断标准及纳入标准所有病例组均经过明确病理诊断后确诊为食管癌，诊断标准参考2020CSCO《食管癌诊疗指南》。

纳入的食管癌患者应符合以下标准：①符合诊断标准；②患者在知情同意的情况下，自愿签署知情同意书者。对照组为同期同一地域甚或同一家庭的非食管癌人员并自愿签署知情同意书者。

1.3.2 病例排除标准及退出标准病例的排除标准为：①精神病患者；②有严重消化道、肝、肾、心脏和造血系统疾病者；③无明确病理诊断者；④未获得知情同意者；⑤在调查过程中因故未能完成问卷或填写不规范不认真而劝说无效者。对照组除上述标准外，若被诊断为其他消化道相关疾病者也应排除。在问卷调查过程中不予配合以及撤回知情同意者视为退出本研究。

1.4 质量控制调查表通过预调查及专家论证后修改和完善。每个中心设立组长1名，负责组织管理和技术把关，因调查表中涉及中医项目，调查员均由从事中医肿瘤防治的临床工作者担任，并对调查员进行统一的培训。调查表收回后由中心组长进行核查，及时查漏补缺纠错，剔除不合格的问卷。

数据的录入采用双人双机录入，发现有不一致者，查阅原始资料，及时更正，并对录入的信息进一步核查，保证调查资料的完整性和准确性。

1.5 统计学方法问卷数据录入Excel 2016进行整理，采用SPSS 23.0软件进行统计分析。本研究重点针对吸烟与食管癌发病风险及其影响因素进行分析。分类变量组间的比较采用χ2检验，等级资料的组间比较采用秩和检验，OR及其95%CI、AR%(病因分值)用以表示吸烟和食管癌之间的联系强度。应用Cox回归模型探索从吸烟到食管癌的发生过程中，影响食管癌发病风险的影响因素，风险比(HR)及其95%CI用以表示食管癌的发病风险。显著性检验水准α=0.05。

2 结果

共回收有效问卷4 018份，其中食管癌患者 2 027 例，非食管癌者1 991例。食管癌患者男 1 552 例，女475例；年龄中位数为68.15(62.22，73.73)岁。非食管癌者男1 095人，女896人；年龄中位数为64.17(54.92，70.13)岁。

2.1 吸烟与食管癌发病的关系

2.1.1 吸烟史与食管癌的关系食管癌患者中持续吸烟者171例，戒烟者769例，从不吸烟者1 087例；非食管癌者持续吸烟者270例，戒烟者270例，从不吸烟者1 451例。因食管癌患者中戒烟者大多为患病之时开始戒烟，因此本研究将持续吸烟与戒烟者合并。χ2检验结果显示：食管癌与非食管癌在吸烟史方面比较，差异有统计学意义(χ2=160.00，P<0.001)，其OR及其95%CI为2.32(2.04，2.65)，AR%为56.9%，见表1。

表1 食管癌与非食管癌者吸烟史比较 例

2.1.2 吸烟年限与食管癌的关系食管癌组与非食管癌组在吸烟年限方面经Mann-whitneyU检验，结果显示，差异有统计学意义(Z=161.57，P<0.001)。相对于不吸烟，吸烟与食管癌的OR随着吸烟年限的增加也有所增加，提示吸烟年限与食管癌存在相关性，见表2。

表2 食管癌与非食管癌者吸烟年限的比较 例

2.1.3 每日吸烟量与食管癌的关系Mann-whitneyU检验结果显示，食管癌组与非食管癌组的每日吸烟量之间存在相关性(Z=13.21，P<0.001)，相对于不吸烟，吸烟与食管癌的OR值会随着每日吸烟量的增加而增加，见表3。

表3 食管癌与非食管癌者每日吸烟量的比较 例

2.1.4 开始吸烟的年龄与食管癌的关系本研究将开始吸烟的年龄分为20岁及以前开始吸烟及20岁以后开始吸烟两类，χ2检验结果显示，食管癌组开始吸烟的年龄在与非食管癌组比较，差异无统计学意义(χ2=3.170，P=0.075>0.05)，见表4。

表4 食管癌与非食管癌中吸烟者开始吸烟年龄的比较 例

2.2 吸烟人群食管癌发病风险的影响因素本研究中，共1 480人有吸烟史，在有吸烟史者中采用Cox回归模型分析在从吸烟到食管癌的发生过程中，影响食管癌发病风险的影响因素。模型中纳入的变量包括性别、年龄、婚姻状况、文化程度、饮水类型、饮酒、吸烟年限、每日吸烟量、腌菜及霉变食物食用状况、是否喜食热烫食物、进食速度、是否暴饮暴食等。

Cox回归结果显示：年龄、饮酒史、喜食热烫食物、食用霉变食物、进食速度、吸烟年限、每日吸烟量是吸烟与食管癌发生风险的影响(P均<0.05)。其中，60岁以上吸烟者发生食管癌的风险是60岁以下者的2.54倍，HR及其95%CI为2.54(2.09，3.08)；吸烟者中，有饮酒史的食管癌发病风险是不饮酒者的1.36倍，HR及其95%CI为1.36(1.18，1.57)；喜食热烫食物及常吃霉变食物的吸烟者患食管癌的风险高于不吃热烫及霉变食物的人，其HR及其95%CI分别为1.24(1.06，1.45)、1.08(1.03，1.16)；吸烟者中，进食速度快的人发生食管癌的风险是速度慢者的1.60倍，进食速度中等的人与进食速度慢的人则发病风险无差异(P>0.05)；在吸烟年限方面，吸烟超过30年的人的食管癌发病风险是吸烟低于30年者的146倍，HR及其95%CI为146(79，269)；在每日吸烟量方面，每日多吸1支烟，则食管癌发病风险会增加1%，HR及其95%CI为1.01(1.00，1.01)，见表5。

表5 吸烟人群食管癌发病风险影响因素的COX回归分析

3 讨论

中医古籍文献中无“食管癌”病名的记载，根据其临床症状将其归属“噎膈”范畴。其发生是一个多因素、多阶段的漫长过程，而临床上食管癌患者一经发现往往是中晚期，预后较差，且食管癌5年生存率低于20%[10]。因此，在食管癌发生前即开展针对危险因素的干预，以降低食管癌发生的风险，是预防食管癌的关键。由于吸烟在人群中的暴露率较高，我国吸烟人数超过3亿，15岁及以上人群吸烟率为26.6%，其中成年男性吸烟率高达50.5%[11-12]，因此，本研究重点对吸烟人群食管癌的发病风险及影响因素进行了研究。

本研究结果显示，吸烟与食管癌具有关联性，且有吸烟史者患食管癌的危险是不吸烟者的2.32倍，吸烟者食管癌的发病风险中有56.9%归因于吸烟，提示吸烟在食管癌的发生中起到了非常重要的作用。并且相对于不吸烟的人群来说，吸烟与食管癌存在相关性，吸烟的年限越长、每日吸烟量越多，发生食管癌的风险就越大，当每日吸烟量在50支以上，其发病风险是不吸烟者的5.78倍，这与已发表的研究结果是一致的[13-15]。烟草烟雾中至少含有60多种致癌物，如亚硝胺和多环芳烃等。这些致癌物侵犯食管上皮组织是致癌的直接途径。当人体暴露于这些致癌物中时，致癌物会引起体内关键基因发生永久性突变并逐渐积累，正常生长调控机制失调，最终导致恶性肿瘤的发生[16-17]。本研究结果显示，吸烟人群中食管癌发生的风险与开始吸烟的年龄无关，提示开始吸烟的年龄对食管癌的发生可能影响不大，主要在于吸烟的年限长短。

COX回归分析结果显示，年龄、饮酒史、喜食热烫食物、食用霉变食物、进食速度、吸烟年限、每日吸烟量是吸烟人群中食管癌发病风险的影响因素。

60岁以上的吸烟者发生食管癌的风险高于60岁以下者，随着年龄的增加，机体对食管损伤的修复能力及调节能力下降。在吸烟者中，有饮酒史者发生食管癌的风险更高。有研究表明，乙醇的致癌机制与乙醇的代谢密切相关，乙醇进入机体后被乙醇脱氢酶氧化成乙醛，乙醛可导致DNA各种形式的损害，包括DNA加合物、单链和/或双链断裂点突变等[18]。饮酒还可能与吸烟有协同效应，增加吸烟对机体的致癌作用。

本研究结果显示，吸烟人群中，有喜食热烫食物、经常吃霉变食物及进食速度快等不良饮食习惯者会增加发生食管癌的风险。有研究表明，70 ℃以上的食物会对食管黏膜上皮细胞的增殖周期产生严重影响，而长期反复的热刺激会促使食管发生癌变[19]。中医认为，外邪直中、食管反复损伤是导致食管癌的直接病因，而热烫食物则属直中之外邪[20]。霉变食物中含有黄曲霉毒素、镰刀菌毒素、亚硝胺等致癌物质，经常食用霉变食物会增加食管癌的发生风险。而进食速度过快可能会加重消化系统的负担，增加食管不良刺激及发生慢性损伤的概率，从而增加了细胞增生癌变的概率[21]。在吸烟人群中，吸烟年限≥30年者，其发生食管癌的风险显著高于吸烟年限<30年者，而且随着每日吸烟量的增加，食管癌发病风险也在增加，说明吸烟暴露的时间越长、暴露剂量越高，食管癌的发生风险也越高。

基于本研究结果，食管癌的一级预防应主要针对可改变的危险因素，如不良的行为习惯和饮食习惯。应在人群中积极开展控烟的健康教育、制定控烟行动计划、提高公众对烟草危害的认识，降低人群吸烟率。而在吸烟人群中，不仅要积极推进戒烟干预，还要限制酒的摄入、养成良好的饮食习惯，从而有效预防食管癌的发生发展。