国内外医用溴化丁基橡胶塞产业的发展现状

孟伟娟，邱迎昕*，齐宇虹，俞培富，邓征威

（1.中国石化北京化工研究院燕山分院 橡塑新型材料合成国家工程研究中心，北京 102500；2.中国石化燕山石化高科技术有限公司，北京 102500；3.中国石化燕山石化公司合成橡胶部，北京 102503）

医用胶塞是直接接触药品的一次性耗用的特种橡胶制品，属于Ⅰ类药品包装容器/材料（简称药包材），对药品安全性和稳定性起决定性作用。医用胶塞的主要成分是橡胶，如天然橡胶、溴化丁基橡胶（BIIR）、聚异戊二烯橡胶、硅橡胶等。由于天然橡胶塞易滋生霉菌、易老化、化学稳定性和密封性差且容易与药品发生化学反应，在国家食品药品监督管理局的强制政策下从2005年开始其已被全面禁止在医药包装领域中使用。BIIR以其优异的水气阻隔性、化学稳定性以及易加工成型、硫化速度快、硫化剂用量小、可实现无硫无锌硫化等优点在医药包装领域得到广泛应用。

药包材直接接触药品，与保证药品稳定性和人体用药安全性直接相关。药包材选用不当会导致药物活性成分的迁移、吸附甚至发生化学反应，使药物失效，有的还会产生严重的毒副作用。因此各国都高度重视人用药品包装问题，并通过完善、规范的行业法规和质量管理体系进行严格监管。药包材作为药品的一部分，一般要随药品上市申请一并提交相关认证资料，通过政府特定部门的审评获批后才能随药品投入使用。

本文介绍了国内外医用胶塞的相关政策制度和产业现状，为国内卤化丁基橡胶生产企业、医用胶塞和制药企业的生产和发展提供借鉴。

1 国内外药包材相关的监管备案制度

美国、欧盟和日本等发达国家和地区对药品监督管理的政策法规比较完善和成熟，我国药品监督管理于近几年开始向国际并轨。

美国于1989年开始实施药品主控系统文件（DMF）备案制度，一直延续至今，被众多国家效仿。DMF是药品制剂上市申请者提交给美国食品药品管理局（FDA）的有关一种或多种人用药品的制造、加工、包装和贮藏中使用的设施、工艺和物料的详细机密信息，包括原料药、原料中间体及生产过程中使用的物料或制剂、包装材料、赋形剂、着色剂、香料或其他制备所用的物料、以及FDA认可的参考信息等。FDA是国际医疗审核的权威机构，是专门从事食品与药品管理的执法机关。在美国等近百个国家，只有通过了FDA认可的材料、器械和技术才能进行商业化临床应用，如对处方药的监管，从药品测试、制造、标签规范、广告、市场营销到效用指导等。

欧盟施行的欧洲药典适用性认证（CEP）和欧洲药物管理档案（EDMF）登记制度是原料药进入欧洲药典委员会成员国市场有效且必须提交的文件。CEP是由欧洲药品质量管理局对于已经收载到欧洲药典的原料药和辅料启动的一个独立的质量评价程序，用以证明原料药和辅料的质量是按照欧洲药典论述的方法严格控制，产品质量符合欧洲药典标准。CEP证书不仅被所有欧盟成员国承认，而且被其他签订了双边协定的国家认可。EDMF是欧洲药品上市申请文件或药品上市许可变更申请文件中有关活性物质来源的技术支持文件，包含原料药的生产工艺、杂质和理化性质等方面的详细技术资料和试验数据。药品制剂生产者提出申请后可以得到一个EDMF登记号。

日本的原料药等注册原薄（MF）是指原料药及中间体、制剂原料、药用添加剂、医疗器械材料、容器包装材料、细胞或组织加工而成的药品中使用的细胞、培养基和培养基添加剂等信息。只有在引用该MF生产的药品制剂提出申请许可时，独立行政法人医药品医疗器械综合机构（PMDA）才开始对MF注册内容进行审查。

可以看出，在美国、欧盟和日本等发达国家和地区，药包材都是在药品上市申请时被包含在主控活性药物成分的支持文件中，一并提交进行关联审批。

我国对制药行业实施国际通行的良好生产规范（GMP）认证标准，但早期对药包材一直实施单独审批制度，即只对企业生产的药包材是否符合法规要求以及药包材本身的特性进行审批并核发注册证，并不考虑目标药品类型及其特殊性。为了解决药包材与药品制剂申报生产关联度松散问题并向国际标准靠拢，2016年8月10日国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布了《总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》（2016年第134号），将药包材、药用辅料由单独审批更改为在审批药品注册申请时一并审评审批。2017年9月22日国务院正式取消了CFDA对药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器的单独注册审批制。2017年11月30日CFDA发布了《总局关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》（2017年第146号），明确CFDA药品评审中心建立原料药、药用辅料和药包材登记平台与数据库，有关企业或者单位可通过登记平台按照公告要求提交原料药、药用辅料和药包材登记资料并获得登记号，待关联药品制剂提出注册审评后一并审评。其中，药包材登记资料的主要内容包括企业基本信息、药包材基本信息、生产信息、质量控制、批检验报告、稳定性研究、安全性和相容性研究等，具体内容应当符合《总局关于发布药包材药用辅料申报资料要求（试行）的通告》（2016年第155号）要求。关联审评审批制建立了以药品上市许可持有人承担主体责任，围绕药品制剂质量要求对所选择的原辅料、药包材进行质量核查监督和授权使用的关联保障制度。经过两年多的过渡调整期，CFDA于2020年1月22日发布了《药品注册管理办法》（2020年第27号），正式将“关联审评审批”纳入药品上市注册管理制度并从2020年7月1日起实施。同时，国内制药企业对药剂研发提供的资料包括原辅料相容性、包材相容性、稳定性研究等符合中美药典和人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）要求，就可以进行中美CFDA/FDA双申报，以简化注册申报程序。

2 国内外医用胶塞产业现状及发展趋势

2.1 产业现状

美国、欧洲、日本等发达国家和地区在20世纪六、七十年代就已经实现了药用丁基橡胶塞的批量使用。我国从20世纪八十年代开始研制药用氯化丁基橡胶塞并于1992年实现批量生产，并逐步替代了天然橡胶塞。目前，国外医用胶塞行业集中度较高，市场主要被美国西氏（West Pharmaceutical Services）、瑞士德特威勒（Datwyler Holding AG）、法国AptarStelmi和日本大协精工（Daikyo Seiko）公司4家企业垄断，其中美国西氏公司在丁基橡胶塞生产领域的技术研发实力最强，拥有满足更广泛的药物包装应用要求的胶塞配方体系，产品在全球市场的份额超过50%。

我国医用胶塞行业集中度较低，生产企业数量多而分散，技术水平参差不齐。目前我国医用胶塞生产企业有50家左右，主要分布在浙江、江苏、山东、湖北、河北等地，行业同质化竞争比较激烈。随着我国药品上市及药包材监督管理制度和行业规范日趋严格以及关联审评审批制的实施，医用胶塞企业与下游制药企业结合更加紧密，医用胶塞企业将向规模化和集中化方向发展。承担药品安全主体责任的制药企业在选择医用胶塞供应商时会更加慎重，需要对供应商的生产环境和设备、质量检验设施以及管理体系等进行严格审查，这使制药企业的评估费用和评估周期等成本增加，大型的制药企业必然选择行业内知名度高和服务质量好的胶塞企业合作并形成长期稳定的合作关系，以降低药品备案申请成本，因此技术落后、管理水平低的小型胶塞企业难免会被淘汰。

目前国内比较有实力的医用胶塞生产企业有湖北华强科技股份有限公司、河北橡一医药科技股份有限公司、山东省药用玻璃股份有限公司、江苏华兰药用新材料股份有限公司、浙江乐清市金泰实业有限公司、江苏博生医用新材料股份有限公司、盛州医药包装材料科技（中国）有限公司、郑州市翱翔医药包装有限公司、安徽华峰医药橡胶有限公司和安徽华能医用橡胶制品股份有限公司等。其中，胶塞年产量超过100亿只的企业有湖北华强科技股份有限公司和河北橡一医药科技股份有限公司，年产量达50亿只的企业有山东省药用玻璃股份有限公司、江苏华兰药用新材料股份有限公司和浙江乐清市金泰实业有限公司。

2.2 BIIR胶塞

BIIR作为医药包装制品的合成橡胶原料，被广泛应用于注射剂、生物制剂、抗生素、输液、口服液包装胶塞、采血器胶塞以及预灌封、笔式注射器活塞等，市场容量随着医药产业的稳定发展而持续增长。据统计，我国每年约生产160亿个注射剂（包括冻干粉针剂、疫苗等）胶塞、150亿个瓶（袋）输液胶塞、80亿个口服液胶塞、50亿个采血器胶塞、150亿个注射器活塞[1]。目前，我国医药领域的BIIR消耗量约为3万t·a-1，预计未来5年将保持3%～5%的增长速度。

BIIR胶塞中除了主要成分橡胶以外，还有煅烧高岭土、氧化镁、钛白粉、炭黑、氧化锌等辅料，此外BIIR本身也含有防老剂、稳定剂及合成中残留的灰分、挥发分等成分，各种辅料也不可避免地带有不同的杂质。因此分析BIIR胶塞中的可提取物和浸出物成为与药品相容性和安全性评价的关键内容。由于药物的性质千差万别，胶塞的生产配方也十分复杂，关联审评审批制要求制药企业根据不同药物的性质以及胶塞与药物的相容性（稳定性）试验来选择与药物匹配的胶塞。制药企业不仅要对胶塞生产企业进行严格监管并共同完成药品上市的注册审批，还要对胶塞生产用原料尤其是主要原料BIIR的生产企业进行登记，虽然这在关联审评审批制中不是必须的，但对于进一步提高上市药品的质量和安全保障确是必要的。

2.3 发展趋势

目前，国内医用胶塞生产企业在胶塞质量、胶塞与药品匹配度以及高端产品供应能力等方面与世界知名企业仍有明显差距，一方面要加强胶塞配方技术研究和改进，以更好地满足多种类型药物包装需求，使其适应范围更宽且能长期保持药品稳定性；另一方面要提高胶塞档次和新产品开发技术实力，以满足特殊或个性包装需求，如覆膜胶塞、热塑性弹性体胶塞和免洗（待灭菌）胶塞等高端产品。总而言之，医用胶塞行业将向着更加安全、健康、洁净环保和使用便捷的方向发展。

2.3.1 覆膜胶塞

覆膜胶塞是在普通丁基橡胶塞接触药品的表面覆一层高阻隔性薄膜，可以有效阻隔药品与胶塞的直接接触，阻止胶塞中的迁移性物质释放，有助于更好地维护药品质量和用药安全，成为医用胶塞发展的主流方向，但其生产技术比较复杂，价格通常是普通胶塞的2倍。

覆膜胶塞的膜材料大多采用乙烯-四氟乙烯共聚物（ETFE）膜、氟系树脂（Teflon）膜、聚乙烯膜和聚丙烯膜[2]。其中，Teflon膜是惰性材料，因为其分子结构中含有高键能的碳-氟键，碳链外的氟原子可以形成屏蔽效应，因此Teflon具有优异的耐药品性能，不受各种酸、碱、氧化剂或有机溶剂影响而成为首选的胶塞覆膜材料，并且Teflon材料的技术和产品已获得FDA认可。覆膜胶塞对解决胶塞与药物的相容性问题发挥了很好的作用，尤其是对于敏感药物如头孢菌素类抗生素，普通丁基橡胶塞使用最突出的质量问题就是药品澄清度与颜色不合格，药品使用时更容易发生临床过敏反应，成为影响药物质量的主要问题，严重困扰着制药企业，选用覆膜胶塞可极大地提升药品合格率[3]。

全球领先的覆膜胶塞生产企业是日本大协精工、美国西氏和瑞士德特威勒公司。国内只有少数几家企业拥有批量供应质量稳定的覆膜胶塞的能力，其中江苏华兰药用新材料股份有限公司是国内覆膜胶塞主要供应商，占国内市场份额的40%。与欧美等发达国家相比，我国覆膜胶塞的应用普及率相对较低。根据QYResearch研究中心统计，2019年全球医用覆膜胶塞的销量为83.44亿个，其中含氟膜胶塞销量为55.73亿个。目前国内覆膜胶塞市场规模约为20亿个，国内自给量约为10亿个，其余依赖国外产品。

2.3.2 热塑性弹性体胶塞

热塑性弹性体作为常温下具有弹性、高温下可塑化成型的材料用于医用胶塞生产，因加工成型简单、可进一步提升用药安全性等优势而受到关注。2005年美国西氏公司率先推出热塑性弹性体胶塞，随后比利时Helvoet、法国Stelmi、日本大协精工公司等的热塑性弹性体胶塞相继进入全球市场。

山东道恩高分子材料股份有限公司经过多年研发，于2016年自主建成了国内首条万吨级医用热塑性BIIR材料（TPIIR）生产线。TPIIR由BIIR和少量聚丙烯通过动态硫化技术制备，硫化后橡胶以微米级颗粒分散在连续的聚丙烯相中，形成“海-岛”状相态结构。这种特殊的微观结构使得TPIIR在针刺过程中不容易落屑，且洁净程度更优的聚丙烯连续相可以阻止橡胶中的成分迁移进入药液，提高了医用胶塞的安全等级。采用TPIIR可直接注塑成型制造胶塞，工艺简化，生产流程短，能耗降低75%，生产效率提高10倍以上。另外，TPIIR具有热塑性，不产生边角余料和废料，无污染，综合成本比使用普通BIIR降低10.7%。安徽华峰医药橡胶有限公司用TPIIR生产的热塑性弹性体胶塞经过CFDA下属的两家检测中心检测，各项指标远优于国家药包材标准YBB00042005—2015《注射液用卤化丁基橡胶塞》的要求[4]。

2.3.3 免洗（待灭菌）胶塞

免洗（待灭菌）胶塞是一种新型的丁基橡胶塞，即在胶塞生产过程结束后继续进行一系列特殊处理，最后用符合药典标准的注射水清洗、硅化、消毒和烘干，在100级洁净环境中采用专用负吸袋冷却包装的洁净胶塞，其处理过程要求严格控制热源、细菌负荷和微粒指数[5]。制药企业使用时无需再对胶塞进行繁琐的清洗处理，可直接在不同洁净控制区打开免洗胶塞的层层包装，取出待灭菌袋平整放置于高压蒸汽灭菌柜中，在（121±2）℃条件下灭菌1 h后即可使用。

非免洗胶塞使用前需要用注射水多次漂洗，一般硅化度较高，胶塞表面的硅油含量较高、不溶性微粒较多，生产成本低，但使用不方便。免洗胶塞硅化度较低，胶塞表面的硅油含量较低、不溶性微粒少，用负吸袋包装，可直接灭菌，生产成本较高，但使用方便。

3 医用级BIIR供应状况

医用胶塞是BIIR的第二大应用领域，占BIIR总消耗量的10%～15%。BIIR是在医用胶塞领域应用最广泛的合成橡胶品种。目前，只有美国埃克森美孚公司有药包材专用BIIR产品Exxon2211和Exxon7211，其价格高而且供不应求。此外，沙特阿朗新科公司的BIIR2030和俄罗斯合成橡胶公司产BBK232也被使用。2018年8月，我国对原产于美国、欧盟和新加坡等地的卤化丁基橡胶征收反倾销税，使国内医用级BIIR价格大幅度上涨，给医用胶塞原材料供应保障带来风险。

BIIR作为医用胶塞的主要原材料，其洁净度要求十分苛刻。由于不同BIIR生产企业的原料来源和生产工艺、引入助剂种类和方式、溶剂脱除工艺等各不相同，BIIR产品中的杂质及其含量也不相同。胶塞生产企业如果更换原材料就需要重新进行胶塞与药品相容性和安全性的分析研究，不但评价周期长，而且投入的人力、物力和财力高，加上关联审评审批制的实施，使国产BIIR行业的准入门槛进一步提高。

目前，国内BIIR生产企业中只有中国石化北京燕山石化公司的BIIR2032在2016年取得了药包材原料供应许可证，但产品应用量仍然很低。国内BIIR生产企业应加快生产技术改进工作，在产品洁净度和质量稳定性方面强化提升，并针对药包材领域生产专用高洁净度产品。此外，医用胶塞生产技术逐渐由模压工艺向注射工艺方向发展，尤其是真空注射工艺要求BIIR具有更好的流动性，以使胶料具有快速充模成型性能，在提高生产效率的同时保证制品尺寸稳定性，降低外观缺陷率。国内BIIR生产企业需要与下游医用胶塞生产企业和制药企业密切配合，深入推进国产原料医用胶塞与药品的相容性和安全性研究评价工作，开展药包材与药品的关联审评审批注册工作，逐步扩大国产原材料在药包材领域中的应用。

4 结语

我国药包材与药品关联审评审批制的实施标志着国内药品上市注册申请制度与欧美等国标准并轨，以及CFDA于2018年当选为ICH管理委员会成员，将有力促进国产药品及药包材的出口。机遇中蕴含着挑战，国内医用胶塞生产企业需要加快胶塞配方技术、胶塞与药品匹配度以及高端胶塞产品的研究与开发，提高参与国际竞争的实力，才能真正打入国际市场。BIIR作为医用胶塞的主要原材料，目前国内还没有足够的供应保障能力，需要加快推进国产医用BIIR及其产品的开发和进口替代工作。