新研究改造大肠杆菌 让口服类肿瘤疫苗走进现实

近日在《自然》子刊发表的一项研究中，我国学者通过对大肠杆菌进行基因工程改造，设计了一种细菌衍生的口服类肿瘤疫苗，该疫苗在小鼠多种癌症模型中显示出抗肿瘤疗效。

相比于注射类疫苗，口服类疫苗激活的免疫反应程度可能更强，可以激活黏膜免疫，刺激机体产生特殊的抗体IgA，而且普及接种速度更快，人依从性更高，也不需专业接种，社会资源消耗低。但是，口服类疫苗研发主要有两大挑战：一是疫苗需要克服复杂的消化道环境。二是疫苗需要通过肠道上皮屏障，激活分布在上皮屏障之下的免疫细胞。

研究团队负责人之一、中国科学院国家纳米科学中心研究员聂广军，研究团队将大肠杆菌进行了基因改造，在肠道内自己产生并分泌一种带有肿瘤抗原的囊泡——细菌外膜囊泡（OMV），把载有的肿瘤抗原带到肠道上皮屏障下的免疫细胞附近，从而传递给免疫系统，激活体内的抗肿瘤免疫反应。研究团队把这种设计在体内自主工作的大肠杆菌称为“细菌机器人”，它是口服类肿瘤疫苗的核心组成，能在肠道内不断产生带有肿瘤抗原的OMV。这一方面会引起机体免疫反应抵御肿瘤，但另一方面，不断的免疫刺激也会导致免疫耗竭和耐受。

为消除这个隐患，研究者给肿瘤抗原基因加了一个“响应性开关”，这样“细菌机器人”只有在阿拉伯糖（一种糖类物质）存在的情况下，才进行肿瘤抗原基因的表达。在动物模型实验中，小鼠口服“细菌机器人”24小时后，给小鼠喝一些“糖水”。“不过，这些‘细菌机器人’在肠道内的存活时间是有限的。”聂广军告诉记者，据观察，在口服72小时后，这些“细菌机器人”就会被排泄掉或被降解掉；此外，没有阿拉伯糖，“细菌机器人”就和肠道内的其他共生细菌一样。

“从动物实验来看，这种基于‘细菌机器人’的口服类肿瘤疫苗没有明显副作用。但在人体内的剂量控制、个体耐受程度还需进一步验证。”聂广军预测，注射类肿瘤疫苗的临床应用在未来2～5年内可以成为现实。