环境因素对炎症性肠病影响的研究进展

姚鸿迪 蔡云平 方诗洁 Muhammad Zulqarnain 吕 文

炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一种肠道慢性非特异性炎性疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和克罗恩病(Crohn disease,CD)。IBD的发病机制尚未完全明确，研究表明，该病与环境、遗传、免疫和感染等因素复杂的相互作用有关。其中，许多环境因素跟IBD的发生、发展有关，包括吸烟、饮食和营养、药物、精神心理、阑尾切除术等。笔者将讨论各种坏境因素如何影响到IBD的发生和发展，以及如何帮助IBD患者控制疾病活动状态。

一、吸 烟

自20世纪80年代以来，普遍认为吸烟是介导IBD发生、进展的最具有特征性的环境因素。Allais等[1]研究表明，吸烟易使免疫细胞聚集，诱导细胞自我凋亡，从而影响患者的免疫调节。与从不吸烟的人比较，当前主动吸烟者患CD的风险增加(odds ratio,OR=1.76)，而UC的风险降低(OR=0.58)。与确诊一年内并未戒烟的CD患者比较，戒烟后CD患者的手术率和免疫抑制剂使用率较低，可见CD患者在戒烟后获益显著[2]。那么被动吸烟是否与主动吸烟具有类似的作用呢？不同国家之间的结论略有不同。在美国，暴露于被动吸烟者与IBD有着低相关性。而在中国，两者的相关性数据分析缺乏统计学意义[3]。值得注意的是，既往吸烟与当前吸烟(包括主动、被动)也有所不同。既往吸烟被认为是IBD发生、进展的重要环境因素之一。当前吸烟对于CD是危险因素，对于UC却是保护因素。

二、饮食和营养

饮食和营养因素往往是最容易觉察到的因素之一。据了解，大部分IBD患者甚至在疾病缓解期都对饮食有较多限制，对患者的生活及社交造成巨大困扰。在IBD患者中，特定的饮食对疾病有着负面或正面的影响。

1.糖类:很多研究都指出了糖类与IBD发生、发展的相关性。Owczarek等[4]研究发现,单糖或甜食的过量摄入会增加IBD发生率。富含糖的饮食导致变形杆菌过多，保护性细菌减少，从而引起肠道生态失调[5]。张灵等[6]研究发现，低可发酵低聚糖、二糖、单糖、多元醇(fermentable oligosaccharides, disaccharides, monosaccharides, and polyols,FODMAP)饮食可改善IBD患者腹痛、腹胀等胃肠功能紊乱的症状，推荐IBD患者坚持低FODMAP饮食，从而改善症状，提高生活质量。但低FODMAP饮食同样会导致营养摄入及肠道菌群组成和功能受到影响。

2.蛋白质:蛋白质是生命的物质基础，其主要来源是肉、蛋、奶、和豆类食品。一项近10万人的前瞻性调查表明，高蛋白饮食(尤其是动物蛋白)的摄入会增加IBD的发生率[7]。在动物蛋白中，IBD的发病主要与肉类和鱼相关，而与鸡蛋和奶制品无显著相关。动物蛋白的降解产物有利于病原体，进而损伤肠道粘膜的正常细胞。然而，38.6%的缓解期患者蛋白质摄入量低于推荐值0.8g/kg，86.7%的活动期患者蛋白质摄入量低于推荐值1.2g/kg[8]。这表明，一味限制蛋白质也是不合理的，要选取适合IBD患者的蛋白补充方式才是关键，例如摄入鸡蛋、奶制品、营养粉剂或进行肠内营养。提供适当的营养有助于疾病缓解或延长缓解时间，进一步提高患者的生活质量。

3.脂肪组织:现代社会中，肥胖人群比例变得越来越高。脂肪组织不仅具有能量储备的功能，也是活跃的内分泌器官，在慢性炎症的产生过程中发挥重要作用[9]。内脏脂肪组织，特别是肠系膜脂肪组织，也被称为“爬行脂肪”，可导致肠道炎症，可能与脂肪细胞功能的改变和脂肪因子如瘦素和脂联素产量的降低相关[10]。Lee等[11]研究指出，高脂饮食损伤线粒体生物能(一种过氧化物酶体增殖物激活的受体γ激动剂，可刺激线粒体活性)，从而加重肠道炎性反应。饱和脂肪酸(特别是长链饱和脂肪酸)，摄入量增加与胰岛素抵抗、内脏肥胖和肠道通透性有关，促进了嗜双歧杆菌和普鲁斯尼杆菌的生长，导致双歧杆菌、类杆菌和芽孢杆菌的数量下降，从而导致促炎反应[12]。

4.维生素D：众所周知，维生素D在钙代谢和维持骨骼健康发挥重要作用。不仅如此，维生素D也是具有免疫调节特性的类固醇激素，在肠道内起着维持稳态的关键作用。IBD患者的维生素D水平较低早已在流行病学研究中被证实。近年来研究发现，IBD患者中维生素D的缺乏会增加疾病复发概率，增加住院或手术机会以及降低了生活的质量[13]。维生素D可以通过结合肠内细胞内受体并随后转录相关基因来影响肠道中绝大部分细胞的功能[14]。IBD患者中低维生素D水平是不良因素。一项国外的回顾性研究指出，维生素D水平与炎性指标(粪钙卫蛋白、C反应蛋白)呈负相关[15]。White[16]研究发现，低水平维生素D和CD之间存在联系，以及目前越来越多证据表明，治疗中加入维生素D可减轻肠道炎症的活动，缓解腹部症状，降低手术率和反复住院率。维生素D的保护作用不局限于IBD，还对结肠癌、前列腺癌、乳腺癌等恶性肿瘤有着保护作用[17]。

5.茶饮:茶主要活性成分为茶多酚，已被证明具有令人振奋的抗炎和抗氧化特性。茶多酚可降低胆固醇的吸收，促使脂肪的消除，以及减少甘油三酯的吸收，从而减少脂肪对IBD发生、发展的不良影响。IBD患者常用柳氮磺胺吡啶治疗，但其不良反应较多，主要表现为无反应、不孕和纤维化，可能导致肠切除。研究表明，绿茶中的绿茶多酚和柳氮磺胺吡啶具有相似的抗炎特性，不但可以减少肠道炎症，而且没有柳氮磺吡啶相关严重不良反应[18]。绿茶多酚可以刺激抗氧化酶，减少了肠道中的炎症，从而改善了疾病状态。这使得绿茶作为一种“绿色”疗法提供可能[19]。

6.膳食纤维：膳食纤维既不能被胃肠道消化吸收，也不能产生能量，在过去被认为“无营养物质”而没有得到重视，随着营养学的进一步发展，人们发现它具有相当重要的生理作用。膳食纤维主要由纤维素、果胶类物质、半纤维素和木质素组成。研究表明膳食纤维能够维持肠道黏膜结构的完整，保护肠黏膜屏障功能，防止细菌移位和内毒素易位[20]。在小鼠中，一项研究表明，IL-10缺陷的小鼠在食用可溶性纤维后可减少肠道炎症。在人类中，食用膳食纤维，尤其是水果和十字花科类的蔬菜(例如卷心菜、花椰菜、小白菜等蔬菜)，可降低患CD的风险，目前尚未发现膳食纤维和UC之间密切相关，危害比(hazard ratio,HR)为0.59,95%CI：0.39～0.90[21]。

三、药 物

1.非甾体类抗炎药:非甾体类抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)具有抗炎、抗风湿、止痛、退热、抗凝等作用，包括阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬等。在临床上，被广泛应用于风湿、疼痛、发热等疾病治疗，甚至有研究表明有预防结直肠癌的作用[22]。这类药物通过抑制合成前列腺素的环氧合酶发挥作用。NSAIDs普遍被认为与IBD加重的风险增加有关。一项Meta分析统计了近30年的18种出版物，其结果表明，使用NSAIDs导致疾病加重的相对危险度(relative risk,RR)为1.42(95%CI，0.65～3.09)，CD的I2=60.3%，UC的I2=56.1%。结果与大家所认为的恰恰相反，Meta分析研究表明，NSAIDs与IBD疾病恶化之间缺乏足够的统计学证据[23]。更有研究表明，每日使用NSAIDs药物与IBD的住院风险(OR=1.46,P=0.10)，激素使用(OR=0.99,P=0.70)，或进行外科手术(OR=0.99,P=0.96)，均没有明显相关性[24]。

2.口服避孕药：口服避孕药(oral contraceptive,OCP)是一种广泛使用的避孕方法，被认为与IBD相关。Ortizo等[25]的Meta分析指出，与未接触OCP的患者比较，接触OCP的患者出现IBD的风险似乎增加了30%以上(OR=1.32, 95% CI: 1.17～1.49,P<0.001)。Khalili等[26]一项总数超过11万妇女的前瞻性队列研究指出，当前服用OCP的女性，相比不服用OCP的女性，发生CD的HR为2.82(95% CI:1.65～4.82)，停用一段时间后HR降为1.39(95% CI： 1.05～1.85)。而UC风险的增加只限于吸烟的那部分人。关于OCP剂量、使用时间的差异和IBD相关风险的联系值得更进一步探究。

3.二甲双胍：二甲双胍是一种常用的控制血糖的药物，除了有降血糖作用外，还可在不同组织中发挥多种抗炎作用。二甲双胍可以抑制促炎性细胞因子IL-6、TNF-α等的表达，减轻肠道炎症[27]。并且研究发现，在接受二甲双胍治疗的 2 型糖尿病患者中，持续观察到 IBD 风险降低[28]。研究表明，二甲双胍可提供有益的抗炎作用，并可用作IBD患者的辅助治疗[29]。

4.疫苗：往往认为，IBD患者由于疾病本身免疫功能的异常，以及治疗中使用激素、免疫抑制剂或生物制剂，抑制了人体免疫系统，可能增加了IBD患者发生感染的风险。但关于IBD和疫苗的众多研究指出，灭活疫苗对所有IBD患者都具有良好的耐受性和安全性，无论他们的免疫状态如何[30]。

四、精神心理因素

近20年来，精神心理因素越来越受到IBD研究者的关注。IBD因其病程长、易复发、并发症多、花费巨大、需长期用药的疾病特点，患者更易出现精神心理障碍。精神心理因素可影响IBD的发生、发展，而IBD能引发患者的精神心理问题。一项来自加拿大的队列研究指出，在不考虑性别、年龄、社会因素等情况下，IBD患者比对照组更易患抑郁、焦虑等精神心理疾病[31]。目前来看，IBD导致精神心理疾病的具体机制需要进一步探索，有研究认为脑-肠轴机制在其中发挥重要作用。脑肠轴代表复杂的双向系统，包括神经内分泌途径，自主神经系统和胃肠道之间的多个相互连接[32]。精神心理因素可通过影响各级神经系统、微生物菌群和炎性因子，导致IBD的发生与发展。然而，IBD患者精神心理现状并不理想，需要消化内科医生更多地关注患者心理健康问题，针对高危，需在常规治疗的同时行心理科焦虑、抑郁评估以便开展更好的治疗[33]。

五、阑尾切除

阑尾本身作为免疫器官，同时具有肠道屏障以及调节肠道微生态功能。关于阑尾切除和IBD的关系引起了多方研究和讨论。多数研究者认为阑尾切除可以降低UC的复发和药物需求(尤其是对于20岁之前行阑尾切除手术者)，提示了阑尾切除是UC的保护因素[34，35]。对于CD，一些研究者认为，阑尾切除是CD的危险因素。然而，一些其他研究表明阑尾切除与CD之间没有明显的相关性。在中国的一项回顾性病例对照研究中，阑尾切除仅对CD诊断前的一小段时间造成影响，既往的阑尾切除术不影响CD的发生、发展过程[36]。

六、展 望

越来越多的研究证实了环境因素与IBD之间密切相关。事实上环境因素比遗传因素的影响更为显著[37]。IBD医生和患者之间的关系常常被亲切地称作“长期的朋友”，这提醒了IBD医生在常规治疗的同时，也要关注环境因素。环境因素之所以在过去20年被大量研究，是因为环境因素不但是IBD发病危险因素，更是可干预的因素和长期管理的依据所在。值得一提的是，某些环境因素并不是在所以IBD患者身上都适用，甚至可以说，某些坏境因素对个人的作用是独一无二的，必须根据患者的现病史、既往史、家族史等来对患者进行精细化和个性化的管理与治疗。未来也需要开展更多研究来更细致地分析各项因素对患者的影响。