抗血管生成治疗联合免疫检查点抑制剂在实体瘤治疗中的研究进展*

刘颖 李丹阳 徐淑宁 乔磊 李克 综述 刘莺 审校

近年来，以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）为代表的免疫治疗在肿瘤治疗领域实现了新的突破[1-2]。细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（cytotoxic T lympocyte antigen-4，CTLA-4）是最早发现的参与T细胞负性调控的免疫检查点[3]。其他的免疫检查点主要包括程序性死亡受体（programmed cell death protein 1，PD-1）、程序性死亡配体（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）和T细胞免疫球蛋白黏蛋白3（T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3，TIM-3）。2011年美国食品药品监督管理局（FDA）批准伊匹木单抗（ipilimumab）为第一个以CTLA-4为靶点的单克隆抗体。Ipilimumab可以显著延长不可切除或转移性黑色素瘤患者的总生存（median overall survival，mOS），mOS为10.1个月[4-5]。鉴于ipilimumab在临床上的成功应用，以PD-1和PD-L1为靶点的单克隆抗体的研究也得到了广泛的开展。免疫检查点抑制剂在不同的瘤种中疗效差别显著，总体单药的客观有效率（objective response rate，ORR）约20%～30%[5]。异常血管生成是肿瘤生长的一个重要过程，其中促血管生成因子如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，BFGF）、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）等不仅是血管增殖的调控因子，同时也是肿瘤免疫微环境中重要的调节因子。这些促血管生成因子打破了促血管生成与抗血管生成作用之间的平衡，导致血管异常增殖，最终造成了缺氧、酸中毒的免疫抑制微环境，免疫抑制微环境有利于肿瘤发生免疫逃逸及远处转移。抗血管生成药物具有肿瘤血管正常化及减轻免疫抑制状态等作用，通过与免疫检查点抑制剂联合使用，达到改善免疫微环境、促进血管重塑、增加免疫效应细胞浸润等作用，从而进一步提高抗肿瘤疗效。研究表明，与单药治疗相比，抗血管生成治疗联合免疫检查点抑制剂显著提高了多种实体瘤的治疗疗效，在临床应用中发挥着越来越重要的作用[6-7]。本文对目前免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物联合治疗在实体瘤中的研究进展进行综述。

1 抗血管生成治疗联合免疫检查点抑制剂的作用机制

1.1 异常肿瘤血管及免疫抑制微环境的形成

血管生成是指在原有微血管的基础上通过“芽生”的方式形成新的血管，其不仅参与了创伤愈合等生理过程，而且在肿瘤的生长和转移中也发挥着关键作用[8]。在正常组织中，促血管生成因子与血管生成抑制因子之间处于平衡状态。生理性血管生成是一个受控良好的过程，当新生血管的需求得到满足时此过程会减弱。然而在肿瘤中，由于促血管生成因子的过度表达，血管生成过程会持续性存在。在促血管生成因子（如VEGF、BFGF等）的作用下，肿瘤血管迂曲、缠绕、膨大且分布紊乱，新生血管渗漏，周细胞覆盖松散，导致血管通透性增加，从而使组织间质压力增加。高间质压力进一步使血管塌陷、肿瘤细胞灌注减少，产生缺氧和酸中毒的肿瘤免疫微环境（tumor microenvironment，TME）。血管异常及灌注受损也会限制抗肿瘤药物和免疫细胞等从血液循环中进入肿瘤，抑制其抗肿瘤活性[9]。抗血管生成治疗可以通过降低血管通透性、降低间质压力，改善肿瘤的血流和灌注，使肿瘤血管的结构和功能表型与正常血管的表型更接近，此状态称为“血管正常化”。然而，过度的、长时间抗VEGF治疗可以诱导其他促血管增殖通路的激活产生继发耐药[10]。

异常血管的形成可以通过多种机制产生免疫抑制作用，具体机制如下：

1.1.1 对免疫细胞黏附和浸润的影响 1）实体瘤免疫微环境中存在的促血管生成因子如VEGF等，导致异常的肿瘤血管生成增加，使免疫细胞依赖功能性血管进入组织的能力降低。2）在肿瘤的免疫治疗中，T细胞的激活是必不可少的。T细胞依赖于内皮黏附分子，如细胞间黏附分子1（intracellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）和血管细胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule，VCAM-1）等表达而渗入肿瘤。然而，在肿瘤组织中，碱性成纤维细胞因子等细胞因子表达上调，促进内皮细胞表达内皮素B受体，从而抑制ICAM-1和VCAM-1等的表达，减少T细胞向肿瘤的浸润[11]。

1.1.2 免疫抑制型TME的形成 1）缺氧通过上调趋化因子CCL22和CCL28的表达，增加了调节性T细胞的募集。调节性T细胞可通过分泌免疫抑制细胞因子如白介素-10，转化生长因子-β等抑制抗原提呈细胞和免疫效应细胞的活性[12]。2）在缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）的刺激下，肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）向免疫抑制型M2样表型分化。3）VEGF促进骨髓来源的抑制细胞（myeloid-derived suppressive cells，MDSCs）的募集，MDSCs抑制抗原呈递和细胞毒性T淋巴细胞的活性。4）成熟的树突状细胞在免疫治疗中发挥着重要作用，VEGF通过与树突状细胞上的血管内皮生长因子受体-2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）结合，抑制核因子κB的转录激活作用进而影响树突状细胞的分化和成熟。由于缺乏主要组织相容性复合分子和共刺激分子（如B7-1、B7-2）的表达，不成熟的树突状细胞不能向T细胞呈递肿瘤抗原，因此T细胞的活化及抗肿瘤免疫作用受到阻碍[13]。5）既往的研究证实，PD-L1是缺氧诱导因子的靶点，缺氧促进肿瘤细胞、树突状细胞和肿瘤相关巨噬细胞上免疫检查点分子如PD-L1的表达，从而诱导肿瘤内细胞毒性T淋巴细胞的衰竭[14]。6）肿瘤细胞可表达或分泌免疫抑制分子，如白介素10、转化生长因子β、淋巴细胞活化基因-3等，抑制树突状细胞的成熟和活化、自然杀伤细胞活化、T细胞活化和增殖，促进免疫逃逸。综上所述，VEGF等通过促进异常血管的生成，增加促肿瘤免疫细胞/抗肿瘤免疫细胞的比例，进而诱导免疫抑制微环境的形成。

肿瘤细胞的免疫逃逸是恶性肿瘤发生的主要机制之一。肿瘤细胞产生的VEGF-A通过上调CD8+T细胞上免疫抑制受体PD-1的表达，促进肿瘤细胞的逃逸。Fas/FasL系统在肿瘤的免疫逃逸中也发挥着重要作用。在肿瘤患者体内，T淋巴细胞在接受抗原刺激后进入活化期，T细胞在活化增殖后大量表达Fas，同时抗凋亡分子Bcl-xL水平下降，使T淋巴细胞变得对凋亡非常敏感。研究证实，VEGF-A、前列腺素E2和白介素10共同诱导肿瘤内皮细胞表达FasL，肿瘤细胞可通过Fas/FasL诱导CD8+T细胞凋亡[15]。因此，VEGF阻断剂和阿司匹林（抑制前列腺素E2的产生）可通过阻断FasL来增加CD8+T细胞向肿瘤组织的浸润。此外，肿瘤细胞通过低表达或不表达Fas分子，抵抗CD8+T细胞表面FasL介导的细胞凋亡，从而逃避了CD8+T细胞的细胞毒作用的攻击，达到免疫逃逸的目的[15]。

1.2 肿瘤血管正常化与免疫微环境的再编辑

1.2.1 基因介导的血管正常化改善免疫抑制微环境 多项动物研究结果显示，肿瘤血管相关基因改变可以介导血管正常化，增加免疫细胞的浸润，改善免疫抑制微环境。一项关于鼠胰岛素瘤模型的研究发现，G蛋白信号调节因子5（regulator of G-protein signaling 5，RGS5）的缺失导致周细胞成熟、血管正常化，显著减少血管渗漏和肿瘤缺氧。这些改变提高了免疫效应细胞浸润肿瘤实质的能力，并显著延长了小鼠的存活时间[16]。另一项研究表明，宿主产生的富含组氨酸的糖蛋白（histidine-rich glycoprotein，HRG）通过胎盘生长因子（placental growth factor，PIGF）依赖机制使TAMs从M2样表型转化成M1样表型，增加血流灌注，促进血管正常化和抗肿瘤免疫反应，抑制肿瘤的生长和转移[17]。

1.2.2 药物介导的血管正常化改善免疫抑制微环境 正常情况下，促血管生成因子与血管生成抑制因子间保持动态平衡。在癌变过程中，这种平衡通常倾向于血管生成。抗血管生成药物可以恢复这种平衡，促进血管正常化[7]。肿瘤血管正常化可直接缓解缺氧，诱导TAM向M1样表型极化。此外，血管正常化减少了调节性T细胞和MDSC的募集，阻断了树突状细胞分化的抑制信号，促进树突状细胞的成熟。VEGF可增强T细胞表面PD-1、CTLA-4和TIM-3等免疫检查点的表达，抗VEGF抗体通过抑制肿瘤内CD8+T细胞表面这些免疫检查点分子的表达，增加CD8+T细胞的浸润，最终使免疫抑制微环境重塑为免疫支持微环境[8]。

1.3 抗血管生成药物

血管内皮生长因子（VEGF）家族及其受体（VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3）在启动和促进肿瘤血管生成的过程中发挥着复杂的作用。VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盘生长因子。VEGF-A最初被发现为血管通透因子，在许多实体瘤中是肿瘤血管生成的重要介质。VEGF-A主要通过作用于其受体VEGFR-2传递信号[9]。根据不同的作用机制，抗血管生成药物分为以下几类：1）抗VEGF药物：贝伐单抗（bevacizumab）是第一个获批的血管靶向药物，是一种重组人源化单克隆抗体。贝伐单抗可特异性的结合VEGF并阻断其生物学活性，抑制VEGF与内皮细胞表面受体VEGFR结合，使肿瘤组织血管退化、新生血管生成被抑制，肿瘤细胞的生长和转移受到阻碍。贝伐单抗已广泛用于转移性结直肠癌、转移性非鳞状非小细胞肺癌、转移性肾细胞癌、复发/转移胶质母细胞瘤、卵巢癌、复发/转移性宫颈癌等的治疗中。2）抗VEGFR药物：如雷莫芦单抗（ramucirumab），在晚期胃癌中，其已被批准为标准二线治疗[18]。3）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）：TKI主要通过抑制VEGF/VEGFR信号转导通路而抑制肿瘤的生长和增殖，代表药物有索拉非尼（sorafenib）、舒尼替尼（sunitinib）、阿昔替尼（axitinib）、瑞戈非尼（regorafenib）和凡德他尼（vandetanib）等。4）内皮细胞抑制剂：如重组人血管内皮抑素（恩度）。5）整合素抑制剂：如西仑吉肽（cilengitide）。6）其他：如基质金属蛋白酶抑制剂、促血管生成素-2抑制剂、碱性成纤维细胞细胞因子抑制剂等[18]。

1.4 免疫检查点抑制剂的作用机制及对血管生成的影响

免疫检查点分子通过下调免疫反应，参与外周免疫耐受。免疫检查点抑制剂通过阻断免疫检查点的负性免疫调节作用，恢复宿主的抗肿瘤免疫反应，诱导肿瘤消退[5]。

抗CTLA-4单抗：免疫检查点分子CTLA-4是免疫球蛋白超家族的成员，主要表达于活化T细胞表面，与CD28竞争结合抗原提呈细胞表面表达的B7-1/2共刺激分子（CD80/CD86），且CTLA-4与B7分子间的亲和力显著高于CD28与B7分子间的亲和力。CTLA-4向T细胞传递抑制信号，而CD28传递刺激信号。CTLA-4抗体通过解除T细胞活化抑制信号，恢复T细胞的功能。CTLA-4也在调节性T细胞上高表达，抗 CTLA-4抗体被认为可以通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）解除调节性T细胞的免疫抑制功能。近年来，FDA批准用于临床治疗的抗CTLA-4药物，特别是ipilimumab，在治疗晚期转移性黑色素瘤方面取得了显著的疗效（单药治疗mOS为10.1个月）[4]。

抗PD-1/PD-L1单抗：PD-L1可表达于多种肿瘤细胞表面，如肺癌、胃癌、结直肠癌、肾癌、膀胱癌等。PD-1广泛表达于自然杀伤细胞、肿瘤浸润性淋巴细胞、树突状细胞、单核/巨噬细胞表面，通过与PD-L1特异性结合产生活化抑制信号，阻止T细胞活化。PD-1/PD-L1通路的激活还可以调节CD4+T细胞分化为Foxp3+的调节性T细胞，抑制免疫细胞的抗肿瘤效应[19]。以上提示，PD-1/PD-L1抑制剂可以通过阻断PD-1与PD-L1的结合，阻断负向调控信号，促进T细胞的激活，恢复细胞毒性T淋巴细胞对肿瘤的杀伤作用。FDA已经批准的PD-1单抗包括纳武利尤单抗（nivolumab）、帕博利珠单抗（pembrolizumab）等，PDL1抗体包括阿特珠单抗（atezolizumab）、德瓦鲁单抗（durvalumab）、阿维鲁单抗（avelumab）等。

免疫检查点抑制剂同样可以促进血管正常化。免疫检查点抑制剂的血管正常化作用主要是通过干扰素-γ信号通路介导的：1）T细胞分泌的干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）通过作用于肿瘤内皮细胞的IFN-γ受体，直接下调内皮细胞上Delta样配体4的表达，从而抑制Notch信号，促进肿瘤血管退化[20]。2）干扰素-γ诱导 CD4+Th1类趋化因子CXCL9和CXCL10的表达。CXCL9和CXCL10除了作为效应T细胞的趋化因子外，还通过刺激周细胞的募集等来抑制肿瘤血管生成[20]。

1.5 抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂联合作用

抗VEGF治疗联合PD-1/PD-L1抑制剂可以促进抗肿瘤免疫反应。1）VEGF对树突状细胞抑制作用的解除导致T细胞的启动和激活（识别）。2）抗VEGF治疗使肿瘤血管系统正常化，并促进T细胞有效渗入肿瘤（招募）。3）抗VEGF治疗抑制骨髓来源的抑制细胞、调节性T细胞和肿瘤相关巨噬细胞的活性，导致免疫抑制微环境重塑为免疫支持微环境（重新编辑）。4）PD-1/PD-L1抗体提高T细胞攻击肿瘤细胞的能力（修复）。上述作用可以促进有效的肿瘤免疫，抑制肿瘤生长。然而，过度抗血管生成治疗可能使血管数量减少、血液供应减少甚至中断，致使肿瘤微环境处于缺氧状态而导致免疫抑制。有研究通过探索抗血管生成药物剂量与疗效之间的关系，发现使用高剂量的VEGFR2抑制剂会加速恶性肿瘤的转移，而在使用低剂量或常规剂量时，则具有抑制血管数量的作用，较低剂量的抗血管生成药物在诱导肿瘤血管正常化方面优于较高剂量[21]。一项研究利用三阴性乳腺癌动物模型表明，低剂量的抗VEGFR-2抗体联合PD-1抑制剂，有利于增加肿瘤中免疫效应细胞的浸润，改善免疫微环境[22]。当与免疫检查点抑制剂联合时，高剂量的抗血管生成药物可能直接破坏肿瘤血管，造成严重的缺氧和免疫抑制[23]。

以上提示，抗血管生成药物不仅可以使血管正常化，还可以通过增加抗肿瘤/促肿瘤免疫细胞的比例、降低多种免疫检查点的表达，阻断抑制性免疫信号。免疫检查点抑制剂不仅可以恢复免疫支持型微环境，还可以促进血管正常化。然而，如何优化联合治疗中抗血管生成药物的剂量、持续时间以及联合用药的给药顺序、最佳配伍方式仍是一系列需要解决的问题。

抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂已经在多种标准治疗后失败的晚期恶性肿瘤中显示出确切的疗效及良好的安全性。VEGFA121是VEGF-A家族的分泌型异构体（VEGF-A121、VEGF-A165、VEGFA189和VEGF-A206)，作为预测抗VEGF药物疗效的一个生物标志物已被深入探究。然而，作为一种有效的预测性生物标志物，其结果尚未完全精准。其他标志物如VEGFR-2、白介素-8等与疗效的相关性也在多项研究中进行探索，但是尚未成为预测疗效的生物标记物[6]。对于免疫检查点抑制剂来说，PD-L1的表达水平、肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）、微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）等是潜在的预测生物标志物。然而，很难确定一种生物标记物适用于多种肿瘤的预测，可能是由于不同肿瘤的生物学行为及免疫原性均不相同[6]。目前为止，尚无精确的用于联合治疗的预测性生物标志物，因此需要开展更多的临床试验进行探索。

2 抗血管生成药联合免疫检查点抑制剂在临床中的应用

2.1 黑色素瘤

一项Ⅰ期临床研究（NCT00790010）探索了贝伐单抗联合伊匹木单抗治疗转移性恶性黑色素瘤。该研究共纳入46例患者，中位随访17.3个月，结果显示客观缓解率达 19.6%，疾病控制率（disease control rate，DCR）达67.4%，mOS达25.1个月[24]。

2.2 非小细胞肺癌

一项多中心、开放标签的Ⅲ期研究（NCT023 66143；IMpower150）旨在评估由atezolizumab、bevacizumab联合化疗一线治疗转移性非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）的疗效和安全性。该研究共招募1 202例患者，按1∶1∶1随机分别入组atezolizumab+bevacizumab+卡铂+紫杉醇（ABCP组），atezolizumab+卡铂+紫杉醇（ACP组）及bevacizumab+卡铂+紫杉醇（BCP组）。研究的主要终点是中位无进展生存（median progression-free survival，mPFS）和中位总生存[25]。中位随访15.4个月的最新结果显示，在无EGFR/ALK突变的人群中，ABCP组较BCP组mPFS及mOS 均显著延长，其中mPFS为8.3 vs. 6.8个 月（HR=0.62，95%CI：0.52～0.74，P＜0.01），mOS为19.2 vs. 14.7个月（HR=0.78，95%CI：0.64～0.96，P=0.02），ORR亦 优 于BCP组（ORR：63.5% vs. 48.0%，95%CI：58.2%～68.5% vs. 42.5%～53.6%），而不良事件的发生率无统计学差异。亚组分析表明，在 EGFR突变、ALK易位、PD-L1低表达或不表达以及肝转移的患者中，ABCP组的无进展生存（progression-free survival，PFS）也长于BCP组。基于上述研究，2018年FDA批准atezolizumab联合bevacizumab联合卡铂以及紫杉醇用于转移性非鳞状NSCLC患者的一线治疗（无论PD-L1表达状态以及EGFR和ALK突变状态如何）。

一项探索安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗晚期NSCLC的Ⅰb期研究中，共纳入22例驱动基因阴性的患者。结果表明，16例患者获得部分缓解，ORR达72.7%（95% CI：49.8%～89.3%），DCR达100%（95% CI：84.6%～100%）。mPFS达15个月，1年无进展生存率为71.4%（95% CI：47.2%～86.0%）[26]。

2.3 小细胞肺癌

一项Ⅱ期PASSION研究纳入59例铂类化疗后进展的小细胞肺癌患者，其中QD队列47例，所有患者接受卡瑞利珠单抗+阿帕替尼二线治疗，研究的主要终点为ORR。结果显示在QD队列中，16例患者达到部分缓解，ORR为34%（95%CI：20.9%～49.3%），DCR为68.1%（95%CI：52.9%～80.9%），mPFS达3.6个月，mOS达8.4个月。化疗敏感和化疗耐药的患者均可从联合治疗中获益，此项研究为进一步开展免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗提供了依据[27]。

2.4 肝细胞肝癌

2.4.1 bvacizumab联合atizolizumab 肝 细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是典型的富血供肿瘤之一，其增殖、浸润、转移等生物学行为与新生血管密切相关。IMbrave150（NCT03434379）是一项探索atizolizumab联合bevacizumab vs. sorafenib一线治疗晚期HCC的疗效和安全性的Ⅲ期研究。该研究共纳入501例患者，按2∶1比例分别接受atizolizumab +bevacizumab治疗或sorafenib单药治疗，直至出现不可耐受的毒性反应或失去临床获益[28]。研究的主要终点为OS和PFS，次要终点为ORR和缓解持续时间（duration of response，DOR）。结果显示，atizolizumab联合bevacizumab治疗对比sorafenib单药治疗，mOS（19.2个月 vs. 13.4个月，P=0.000 9）及mPFS（6.8个月 vs. 4.3个月，HR=0.59，95%CI：0.47～0.76，P＜0.001）均显著延长，ORR显著提高（27% vs. 12%，P＜0.001）。两组治疗相关的≥3级不良事件发生率无差异，因此FDA批准atezolizumb联合bevacizumab作为晚期肝癌的标准治疗方案。

2.4.2 levatinib联合pembrolizumab 一项Ⅰb期临床研究（Keynote-524/Study 116）探索了pembrolizumab联合仑伐替尼（lenvatinib）一线治疗不可切除的HCC的安全性和耐受性。结果显示，在接受pembrolizumab联合lenvatinib治疗的100例患者中，ORR达46%（95%CI：36.0%～56.3%），DCR达88%，mPFS为9.3个月，mOS为22个月，67%的患者发生了3级以上治疗相关的不良事件（5级，3%）[29]。

除上述研究外，还有多种药物组合证实了抗血管生成治疗联合免疫治疗为晚期HCC带来生存获益。如SHR-1 210（PD-1抑制剂）+阿帕替尼（apatinib）、nivolumab+sorafenib、avelumab+axitinib等。综上所述，PD-1/PD-L1单克隆抗体联合抗血管生成治疗是治疗晚期肝癌的一个新方向。

2.5 晚期肾细胞癌

2.5.1 atezolizumab联合bevacizumab IMmotion151是一项比较atezolizumab联合bevacizumab对比sunitinib一线治疗晚期肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）的随机Ⅲ期研究。共951例晚期RCC 1∶1随机入组该研究，其中362例（39.6%）呈PD-L1阳性（PD-L1 tumor proportion score≥1%）表达。研究的主要终点为PD-L1阳性者PFS及意向性治疗人群OS。目前研究数据显示，atezolizumab联合bevacizumab治疗在PD-L1阳性者与意向性治疗人群的mPFS均为11.2个月，sunitinib组则分别为7.7个月（HR=0.74，95%CI：0.57～0.96，P=0.021 7）和8.4个月（HR=0.83，95%CI：0.70～0.97，P=0.02），联合治疗组较舒尼替尼组有显著性差异[30]。

2.5.2 axitinib联合pembrolizumab 一项Ⅲ期临床研究（KEYNOTE426）评估了axitinib 联合pembrolizumab对比sunitinib一线治疗RCC的疗效[31]。该研究共招募861例晚期肾癌患者，按1∶1的比例随机分为2组，分别接受axitinib联合pembrolizumab治疗和sunitinib单药治疗。研究的主要终点为意向治疗人群的OS和PFS。次要终点为ORR。结果显示，联合治疗组和sunitinib组的1年生存率分别为89.9%和78.3%（HR=0.53，95%CI：0.38～0.74，P＜0.000 1）；PFS分别为15.1个月和11.1个月（HR=0.69，95%CI：0.57～0.84，P＜0.001）；ORR分别为59.3%和35.7%（95%CI：54.5～63.9，P＜0.001）。联合治疗组的疗效及生存获益均显著提高，但是其疗效与PD-L1表达水平无关。axitinib联合pembrolizumab已被批准用于晚期肾细胞癌的一线治疗。

2.5.3 axitinib 联合avelumab Ⅲ期JAVELIN Renal 101研究共纳入了886例晚期RCC，其中442例接受axitinib 联合avelumab治疗，444例接受sunitinib单药治疗。研究的主要终点是PD-L1阳性表达者的PFS和OS，次要终点是总体人群的PFS，其中PD-L1阳性患者达63.2%（560例）。结果显示，在总体人群中联合治疗组较单药组mPFS显著延长（13.8个月 vs.8.4个月，HR=0.69，95%CI：0.56～0.84，P＜0.001），在PD-L1阳性人群中，联合治疗组的临床获益进一步扩大（mPFS：13.8个月 vs. 7.2个月，HR=0.61，95%CI：0.47～0.79，P＜0.001)；ORR分别为55.2%和25.5%，OS尚未达到[32]。

2.6 三阴性乳腺癌

一项研究探索了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancers，TNBC）的疗效和安全性。该研究共入组40例晚期、既往化疗线数＜3线的转移性TNBC，随机分为持续给药组（30例）和间歇给药组（10例）。结果显示，持续给药组ORR达43.3%，而在间歇给药组未观察到ORR；持续给药组和间歇给药组中位PFS分别为3.7个月（95%CI：2.0～6.4）和1.9个月（95%CI：1.8～3.7），DCR分别为63.3%和40.0%[33]。该研究表明PD-1抑制剂联合抗血管生成药物治疗晚期TNBC的ORR显著高于以往报道的PD-1/PD-L1抑制剂或阿帕替尼单药疗法，为晚期TNBC患者的治疗提供了新的选择。

2.7 其他恶性肿瘤

除上述恶性肿瘤外，国内外多项临床试验结果表明，与单药治疗相比，抗血管生成治疗联合PD-1/PDL1抗体在子宫内膜癌、消化系统肿瘤（如食管癌、胃癌及食管胃连接部癌、微卫星高度不稳定/错配修复缺陷结直肠癌）的治疗中也具有显著的疗效及安全性[11]。晚期胰腺癌的基础研究表明，由于胰腺特殊的免疫微环境致使仅有存在错配修复缺陷或者微卫星高度不稳定的患者能从免疫检查点抑制剂中生存获益。因此免疫联合抗血管生成治疗能否实现胰腺癌治疗模式的突破尚需要进一步探索[34]。

3 结语与展望

目前，抗血管生成药物联合免疫治疗通过调节免疫微环境抑制肿瘤的生长，为多种实体瘤患者带来了生存获益，对于免疫耐药的逆转也发挥了一定的作用，但同时也存在许多问题值得思考：1）虽然PD-L1的表达水平、肿瘤突变负荷、错配修复蛋白、微卫星不稳定状态、肿瘤浸润淋巴细胞等指标在一定水平上具有疗效预测意义，但仍需要更精确的生物标志物来筛选获益人群[35]。2）血管正常化具有短暂的“窗口期”，如何有效的延长正常化窗口期；探索联合治疗中每种药物的给药时间、顺序、最佳用药剂量可能成为下一步研究的关键。