改良电休克治疗首发精神分裂症的研究进展

李 莉 刘超猛 任艳萍 杨春林 马 辛*

(1.首都医科大学附属北京安定医院精神科 精神疾病诊断与治疗北京市重点实验室&国家精神心理疾病临床医学研究中心，北京 100088；2.首都医科大学人脑保护高精尖创新中心，北京 100069)

最新流行病学调查[1]表明，我国精神分裂症加权终生患病率为0.6%，严重威胁着广大人民群众的身心健康，给家庭和社会带来沉重的经济负担和精神负担。精神分裂症病因不明，临床表现各异，主要涉及感知觉、注意、情感、记忆、思维和意志行为等方面的障碍，具有病程迁延、反复发作等特点[2]。精神分裂症通常起病于青春期或者成年的早期[3]。首发精神分裂症(first-episode schizophrenia，FES)是指病程在2年以下的精神分裂症患者[4]。临床实践发现，抗精神病药物对约20%的FES患者无效[5]，FES预后的好坏与患者后期的人格塑造以及社会关系维护关系密切，因此在疾病早期阶段给予有效干预至关重要。

电休克治疗(electroconvulsive therapy，ECT)是以一定量的电流通过患者头部引起大脑皮质癫痫样放电从而达到治疗目的[6]。改良电休克治疗(modified electroconvulsive therapy，MECT)是指应用麻醉剂和肌松剂使患者意识消失、肌肉松弛后进行的电休克治疗，克服了传统ECT带来的诸多并发症问题，如骨折、心血管事件等[7]。精神分裂症是ECT治疗适应症之一，自20世纪50年代以来，随着抗精神病药物的发现和广泛应用以及对ECT不良反应的担忧，ECT在精神分裂症中的应用大幅减少[3]。2001年，美国精神病协会ECT特别工作组建议，当患者出现阳性症状急性加重、紧张、急性情感症状或既往对MECT有阳性反应时，才考虑使用MECT[8]。近年来，考虑到长期使用抗精神病药物的不良反应，MECT重新受到人们的关注[9]。

Fink等[10]发现，MECT适用于FES患者，尤其是存在激越、兴奋或幻觉、妄想等阳性症状时。关于MECT治疗首发精神分裂症的治疗效果及安全性临床研究较少见。本文对MECT治疗FES效果、安全性及作用机制的研究进展做一综述。

1 MECT治疗FES患者的临床应用进展

1.1 急性期治疗

一项前瞻性研究[11]探讨了MECT对7名难治性FES患者急性期治疗效果。疗效评价指标包括简明精神病评定量表(Brief Psychiatric Rating Scale，BPRS)和功能总体评估量表(Global Assessment of Functioning，GAF)评分变化。MECT治疗一个疗程后，患者这两项评分均显著改善。不良反应是轻度谵妄。另一项个案[12]报道了一名伴有紧张性症状、急性精神病发作的10岁男童接受MECT的情况，最初的治疗方案是劳拉西泮4 mg，每日2次，奥氮平每日7.5 mg，症状改善不明显。在征得监护人的同意后，停用劳拉西泮，采取双侧额颞叶和短脉冲MECT治疗(脉冲宽度：1 ms，持续时间：0.7 s，频率：50 Hz，电流：500 mA，能量：3 J)，隔天1次，共5次。MECT结束时患者的紧张症状明显缓解，且无明显不良反应。出院后1个月精神病症状完全消失。氯氮平是已知最有效的抗精神病药物之一，一项回顾性研究[13]探讨了MECT与氯氮平或其他抗精神病药物、苯二氮 类药物联用治疗FES的疗效差异，结果表明，各组在诱发癫痫所需的平均电荷量及脑电图持续时间方面差异无统计学意义，但MECT与非氯氮平的联用组表现出了更大的躁动不安，因此认为MECT与氯氮平的组合安全有效，适用于青少年FES患者。MECT不仅起效快，在抗精神病药物达到治疗血药浓度前即可发挥作用，且对肝、肾和心血管系统的影响也相对较小[14]。

1.2 维持期治疗

急性期过后，FES的治疗进入巩固和维持阶段，这个阶段对预防复发以及患者回归社会至关重要。Baeza等[15]的研究显示，经抗精神病药治疗无效的13名FES患者接受至少一个MECT疗程治疗后，部分患者在6个月的随访期接受了维持MECT治疗，6个月后所有患者的阳性与阴性症状量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)总分、PANSS阳性分均明显下降，临床总体印象量表(Clinical Global Impression，CGI)评分大幅提高，54%的患者达到了临床缓解且无明显不良反应。值得注意的是，PANSS阴性量表得分较MECT前无明显变化。De La Serna等[16]对接受MECT治疗的9名FES患者进行了为期2年的随访，将未接受MECT治疗的患者作为对照，发现与治疗前相比，两组在PANSS总分、PANSS阳性分以及CGI得分方面的表现均大幅改善，且两组间在言语流畅性测验和数字顺背任务上的表现差异无统计学意义，提示MECT不会对认知产生长期影响。与此结果类似，Flamarique等[17]对接受MECT治疗的21名难治性FES患者和相匹配的只服用抗精神病药的非难治FES患者进行了为期2～9年(平均5.5年)的随访，发现与治疗前相比，两组在随访时PANSS总分、PANSS阳性分、CGI和GAF得分均显著改善，与单纯服用抗精神病药物的患者相比，接受MECT的患者住院次数减少，后期需要的抗精神病药物也更少。另一项来自尼泊尔的研究[18]结果与此类似。此外，精神分裂症缓解初期，患者容易出现抑郁情绪，随着自知力的恢复，如不妥善处理，患者后期极易出现自伤、自杀等行为[14]。陈红玉等[19]研究表明，MECT能快速改善精神分裂症患者后期伴发的抑郁症状，有效控制自伤、自杀观念。从这个层面考虑，将MECT用于FES患者的维持治疗也具有重要作用。

1.3 MECT对记忆的影响

记忆力受损是患者接受MECT后最常见的不良反应，MECT对FES患者记忆功能影响的文献较少。有研究[20]证实MECT引起精神分裂症患者的记忆损伤轻微且短暂。我国是世界上使用MECT最多的国家，一项Meta分析[21]比较了MECT和抗精神病药联用与单用抗精神病药对精神分裂症患者记忆功能影响的差异，结果显示，在韦氏记忆量表终点记忆评分方面，MECT结束时单用抗精神病药患者组与联用组相比差异有统计学意义，但此差异在MECT结束后1周及2周已无统计学意义，表明MECT引起的记忆损伤是一过性的。由于FES患者年龄一般较小，与中老年精神分裂症患者相比，其应对大脑刺激后的突触可塑性表现可能会更好[22]。需要注意的是，MECT治疗参数与对记忆的影响有关。前期研究[23]显示，与双侧MECT相比，单侧MECT引起的记忆损伤较少。与接受双颞MECT 相比，接受双额MECT治疗的患者认知功能损害较小[24]。MECT治疗所需的麻醉剂如丙泊酚、依托咪酯等也可能对患者记忆产生损害。因此，对短期记忆损害起主导作用的是麻醉剂还是MECT治疗本身，有待进一步的研究。

2 MECT治疗精神分裂症的作用机制

MECT治疗FES的作用机制研究报道很少，目前的研究多围绕精神分裂症进行，包括对神经递质、免疫调节功能、神经可塑性的影响。

2.1 MECT对神经递质的影响

精神分裂症的发生与中缝核多巴胺(dopamine，DA)、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)能神经递质的传递异常有关[25]。第一代抗精神病药物大都具有较强的多巴胺2型受体(DA type 2 receptor，D2R)阻断作用[26]。Cooper等[27]研究发现，MECT治疗后，精神分裂症患者的阳性症状得到控制，脑脊液中DA代谢产物高香草酸的浓度也随之升高。Saijo等[28]的研究表明，对MECT反应良好的精神分裂症患者前扣带回区域D2R结合能力明显下降。大多数第二代抗精神病药物除了较弱的D2R拮抗作用外，对5-HT 2A型受体(5-HT2AR)也有相对较强的拮抗作用，如氯氮平、奥氮平和利培酮等。有研究[29-30]表明，MECT可显著降低重度抑郁症(major depression disorder，MDD)患者双侧枕叶皮质、内侧顶叶皮质和双侧前额叶皮质等区域5-HT2AR的结合能力，增强5-HT能系统的信号传递。因此，MECT对神经递质的影响包括释放、受体结合以及整体神经信号传递等方面。

2.2 MECT对免疫调节功能的影响

流行病学研究[31]表明，感染、炎症和自身免疫在精神分裂症发病和预后进程中扮演重要角色。一项Meta分析[32]显示，无论是首发还是复发，精神分裂症患者外周血清促炎细胞因子均升高，如白细胞介素-1β(interleukin-1 β，IL-1β)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等。尚不清楚的是，外周炎症活性能在多大程度上反映中枢神经系统的炎症变化。Fluitman等[33]对接受MECT治疗30 min后的12例MDD患者(4例伴有精神病性症状)外周细胞因子的浓度变化进行监测，发现MECT可显著增加促炎细胞因子IL-6、TNF-α和干扰素-γ(interferon-γ，IFN-γ)的浓度，短暂增强了自然杀伤细胞的活性，但重复MECT对这些神经内分泌活动没有累加效应。此外，Chaturvedi等[34]对17例精神分裂症患者MECT术后2 h研究发现，患者外周白细胞和中性粒细胞分类计数显著增加，绝对淋巴细胞计数减少。MECT术后对精神分裂症患者外周免疫系统产生了重要影响，但持续时间不长，相关研究仍处在初级阶段，需要进一步深入探索。

2.3 MECT对神经可塑性的影响

精神分裂症神经发育假说认为，基因和/或环境的异常改变可导致神经发育过程受损，这与精神分裂症的发生有关[35]。神经营养因子，如脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)在神经发生和神经细胞的存活、分化以及维持方面均发挥关键作用[36]。动物研究[37]显示，MECT可促进大鼠树突棘的成熟和海马齿状回区域的神经发生。研究[38]表明，精神分裂症患者外周BDNF浓度降低。一项个案报道[39]显示，一名难治性精神分裂症患者接受MECT治疗后血清BDNF浓度显著升高，而Fernandes等[40]研究表明，MECT后精神分裂症患者症状改善，但未观察到血清中的BDNF浓度改变。BDNF浓度变化的不一致可能与患者年龄、性别、所处的疾病阶段以及用药史有关。此外，氧化应激与精神分裂症的病理生理过程密切相关，有研究[41-42]显示，精神分裂症患者脂质过氧化物浓度升高，MECT治疗后降低，而BDNF可通过增加抗氧化酶的活性来介导其神经营养作用[43]，因此未来研究应进一步探索氧化应激和神经保护之间的关系，这可能对理解MECT在精神分裂症中的作用机制大有裨益。

除了神经递质、免疫调节和神经可塑性方面的研究脊液，另有研究[44]显示，MECT期间患者血压激增，血-脑脊液屏障通透性增强，或许导致血液中有害物质渗入脑组织，这可能与MECT诱发的认知缺陷有关。此外，动物研究[45]显示，MECT诱导的癫痫发作具有表观遗传效应，这可能与其治疗效应有关。当前有关MECT治疗精神分裂症机制探讨的研究呈现出多维度、多层次的特点，相信不久将会取得重要进展。

3 小结

作为一种临床常用的神经调控技术，MECT目前推荐用于正在经历阳性症状加重或患有紧张症的精神分裂症患者。MECT用于FES治疗急性期起效快，维持期也表现出了长程的治疗效应，且安全性良好。值得注意的是，和大多数抗精神病药物一样，MECT主要体现在对阳性症状的控制上，对阴性症状改善不明显。MECT治疗精神分裂症的机制与神经递质、免疫调节功能、神经可塑性均有关，关于治疗FES作用机制的报道较少。

目前MECT用于FES治疗的研究不多，多为案例报道或开放标签的小型研究，参数设置差异较大，整体质量待提高，结论的可靠性需要将来多中心、大样本的随机对照研究加以证实。