大柴胡汤加减联合降糖西药治疗2型糖尿病随机对照试验Meta分析*

周坤林，谢璋庆，陈艳红，岑璐岚，陈俊君，姜 枫

(广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530011)

近年来糖尿病患者人数不断升高，预计到2045年将达到6.93亿，而我国作为糖尿病患者数量的“重灾区”，位于世界之首，以2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)最为常见[1]。目前口服降糖药仍是主要西医治疗手段，而血糖的有效控制是T2DM治疗的关键，但这仅能减缓病情进展，且伴随有一定的不良反应，远期效果欠佳[2-6]。目前的研究表明[7-9]，大柴胡汤加减治疗T2DM疗效显著，安全性高。但现有研究样本量较小，缺乏明确结论。本研究对已发表的相关的文献进行Meta分析和试验序贯分析，旨在客观评价大柴胡汤治疗T2DM的疗效与安全性，并提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献来源 计算机检索中国生物医学文献数据库、知网、万方、维普、Cochrane Library、PubMed等数据库公开发表的大柴胡汤治疗T2DM中英文的随机对照试验。中文检索词为“大柴胡汤、二型糖尿病/糖尿病、随机”；英文检索词为“dachaihu decoction，type 2 diabetes mellitus/ diabetes，random”。检索时间为建库至2021年11月。

1.2 纳入标准 (1)资料类型：随机对照试验。(2)研究对象：纳入的病例诊断必须符合研究进行时的诊断标准，包括但不只限于世界卫生组织、美国糖尿病学会或中华医学会等诊断标准。(3)干预措施：试验组为大柴胡汤加减联合降糖西药，对照组为常规降糖西药。(4)结局指标：主要结局指标为空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)，次要结局指标为临床有效率、糖化血红蛋白(HbAlc)、体质量指数(BMI)。

1.3 排除标准 (1)非随机对照试验研究。(2)文献综述、会议论文、学位论文、动物试验。(3)个案、经验报道。(4)无相关结局指标。(5)文中数据模糊、有误或数据前后明显不一致及数据不全及的文献。(6)重复发表。(7)试验组大柴胡汤药物组成及剂量未明确。

1.4 文献提取 建立文献特征表，从符合纳入标准的文献提取所需资料。提取的资料包括：第一作者、发表时间、患者类型、试验组及对照组的样本数、年龄、病程、干预措施及结局指标等。

1.5 质量评价 依据 Cochrane Handbook 6.2.[10]中偏倚风险评估工具对符合纳入标准和排除标准后的文献进行质量评价。评价标准包括：随机分组方法、分配隐藏、盲法、研究报告结果数据的完整性、选择性报告偏倚及其他偏倚。由2名研究者独立完成，将各自文献质量评定分为高偏倚、低偏倚及不清楚的偏倚风险。

1.5 统计学方法 应用RevMan 5.4软件进行数据分析和森林图制作。二分类变量采用相对危险度(relative ratio，RR)，连续变量资料采用均数差(mean difference，MD)，以95%可信区间(confidence interval，CI)表示。如果各组研究表现为同质性(P≥0.1，I2<50%)，选用固定效应模型，如果各组研究表现为异质性(P<0.1，I2≥50%)，选用随机效应模型。为明确是否存在潜在偏倚进行漏斗图分析。采用哥本哈根临床试验中心研发的TSA0.95.10Beta对结局指标进行试验序贯分析(Trial sequential analysis，TSA)若累计Z值达到传统界值和TSA界值，则提示校正后结果一致，可作为确切证据。

2 结果

2.1 文献检索结果及文献基本特征 最终纳入12篇RCT文献[11-22]，均为中文文献。纳入研究的患者共1068例，其中试验组534例，对照组534例。文献筛选过程见图1；文献基本特征见表1。

表1 文献基本特征

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入风险评估 由于纳入文章质量较低，而且因为试验设计与方法学信息的局限，因此全部随机对照试验均为高偏倚风险。12项研究中，有5项研究描述了随机方法[14，17，19，21，22]，其中有4项研究[14，17，21，22]采用随机数字表法，有1项研究[19]采用计算机随机分组方法；所有研究结局数据均完整；均未进行分配隐藏；均为提及是否盲法；均未存在选择性报告结果。纳入的12项研究的偏倚风险评估见图2、图3。

图2 偏倚风险总结图

图3 偏倚风险图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 FBG 纳入的12项研究均报告了FBG的改变，共1068例患者，试验组534例，对照组534例，异质性检验结果：P=0.38，I2=7%，表明各研究间存在同质性，故选取固定效应模型。结果显示(图4)：MD=-1.06，95%CI[-1.19，-0.92]，Z=15.23，P<0.01，说明试验组降低患者FBG的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义。

图4 2组FBG疗效比较

2.3.2 2hPG 纳入的12项研究均报告了2hPG的改变，共1068例患者，试验组534例，对照组534例，异质性检验结果：P<0.0001，I2=74%，表明各研究间存在较大的异质性，由于各研究间具有临床同质性，故选取随机效应模型，结果显示(见图5)：MD=-1.44，95%CI[-1.72，-1.17]，Z=10.21，P<0.01，说明试验组降低患者2hPG的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义。

图5 2组2hPG疗效比较

2.3.3 HbAlc 有8项研究[11，13，15，18-22]报告了HbAlc的改变，共698例患者，试验组349例，对照组349例，异质性检验结果：P<0.00001，I2=95%，表明各研究间存在显著的异质性，由于各研究间具有临床同质性，故选取随机效应模型，结果显示(见图6)：MD=-0.99，95%CI[-1.58，-0.41]，Z=3.32，P<0.01，说明试验组降低患者HbAlc的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义。

图6 2组HbAlc疗效比较

2.3.4 临床疗效总有效率 有6项研究[11，13，19-22]报告了临床疗效总有效率，共502例患者，试验组251例，对照组251例，异质性检验结果：P=0.86，I2=0%，表明各研究间存在同质性，故用固定效应模型，结果显示(见图7)：RR=1.23，95%CI[1.13，1.33]，Z=4.99，P<0.01，说明试验组临床总有效率明显优于对照组，差异有统计学意义。

图7 2组临床总有效率比较

2.3.5 BMI 验组和对照组的BMI指标的对比有5项研究[14，15，20-22]报告了，现选取BMI治疗前后的差值这一指标进行Meta分析，一共462例患者，试验组231例，对照组231，异质性检验结果：P<0.00001，I2=87%，表明各研究间存在较大的异质性，由于各研究间具有临床同质性，故用随机效应模型，结果显示(见图8)：MD=-1.51， 95%CI[-2.83，-0.20]，Z=2.25，P=0.02，差异有统计学意义，说明试验组降低BMI水平的效果明显优于对照组。

图8 2组BMI疗效比较

2.4 发表评估偏倚 以2组的空腹血糖MD作漏斗图，图形均集中在漏斗图内，但显示稍欠对称，不排除发表偏倚。见图9。

图9 2组FBG漏斗图

2.5 有效率TSA分析 对报道有效率的8个研究进行TSA探索分析。本研究设置Ⅰ类错误概率为α=0.05，统计学效能为80%，相对危险降低度(relative risk reduction，RRR)为20%，对照组相对事件发生率依据Meta分析数据定义为74.5%，以样本量为期望信息值(RIS)。发现累计的Z值在纳入第2项[13]研究后同时穿过了传统界值和TSA界值，从而提早得到了阳性结论。且在纳入第4项研究时[20]样本量达到了RIS(n=313)，见图9。继续进行惩罚统计量分析，发现惩罚统计后的Z值(绿色曲线)超过了传统界值Z=1.96，也进一步肯定了大柴胡汤加减2型糖尿病患者的临床疗效，见图10。与上述Meta分析结果一致。因此可认为，大柴胡汤加减治疗2型糖尿病患者的临床疗效优于对照组，结论可靠。

图10 临床有效率TSA分析

3 结论

消渴首见于《素问·奇病论》：“此人必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。”《内经》认为引起消渴的主要病因是脏腑先天娇弱、饮食失于节制、情志失于调畅，而最主要的病机是内有积热。张仲景在所著的《金匮要略》中设“消渴”专篇，提出白虎加人参汤证、肾气丸证和文蛤散证。然而临床治疗中糖尿病的表现千差万别，复杂多变，张仲景治疗消渴病的灵魂在于辨证施治。仝小林教授也曾指出90年代后期人民生活水平得到了巨大改善，肥胖人群增加显著，大多数糖尿病患者反而以肥胖为特征，主要病机为中满内热或脾虚胃热[23]。仝小林教授曾运用大柴胡汤加减治以解郁清热治疗肥胖2型糖尿病，逐步将患者的血糖水平调控至正常范围，体重明显下降[24]。

大柴胡汤出自中医经典著作《伤寒杂病论》，药物组成分别是柴胡、黄芩、芍药、半夏、大黄、枳实、生姜、大枣，原方具和解少阳、通下热结之效，适用于少阳邪热传入阳明，化燥成实之证。重用柴胡为君药，与芍药配伍一收一散，疏解少阳邪气；黄芩与柴胡配伍和解清热；大黄、枳实通腑泄热；半夏配生姜辛开散结、和胃降逆，并有防苦寒伤胃之用。现代实验研究表明，大柴胡汤可以调节2型糖尿病模型大鼠的糖脂代谢，改善胰岛素抵抗，增强胰岛素敏感性，从而对保护胰岛β细胞起到作用[25-26]。其中柴胡具有对抗炎症、消除内热、降低血脂、保肝等作用[27]；半夏同样具有抗炎、调节血脂等作用[28]；白芍具有抗炎、提高胰岛素敏感性等作用[29-30]；枳实具有降血糖、抗炎、促进脂质代谢等作用[31]；大黄素具有能够提高脂肪细胞的胰岛素敏感性，增进细胞摄取葡萄糖的功能，进而发挥降糖的作用[32]。

本次研究运用Meta分析，对检索纳入的12项RCTs结果进行合并分析，研究结果表明，大柴胡汤加减治疗2型糖尿病临床疗效总有效率优于西药常规疗法，在改善FPG、2hPG、HbAlc、BMI等指标方面大柴胡汤加减治疗疗效优于西药常规疗法。但本研究也存在如下局限性，第一，所纳入的临床试验未说明盲法及分配隐藏方案，总体质量较低、样本量较小。第二，所有研究在安全性方面均未提及药物的不良反应，也未提及随访情况。第三，本次系统评价的结果显示，结局指标中除FPG和临床总有效率外，2hPG、HbAlc、BMI均存在异质性，考虑干预措施不完全一致是造成异质性的原因之一，但因为纳入的文献较少，无法将常规降糖西药进行分类比较。上述因素均会导致出现偏倚的可能，一定意义上会影响研究结论的客观性、准确性。

综上所述，服用大柴胡汤加减在改善2型糖尿病患者血糖水平和临床症状方面是有一定疗效的。但本系统评价仍存在诸多局限性，高质量的大样本、多中心、前瞻性、双盲等严格设计的RCT在今后仍有必要开展，来验证其疗效与安全性，为大柴胡汤加减治疗2型糖尿病提供循证医学证据。