亚临床圆锥角膜的诊断和筛查研究进展

黄天泽 王宇晨 陈迪 姜洋 李莹

作者单位：中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院眼科，北京 100730

圆锥角膜好发于青春期，是以角膜中央或旁中央扩张、变薄、呈锥形向前突出为特征的进展性角膜疾病，可导致高度不规则散光，部分患者可能出现急性角膜水肿，是我国重要的致盲性眼病之一。此外，近年来角膜屈光手术得到了广泛应用，而圆锥角膜等角膜扩张性疾病是屈光手术的绝对禁忌症，顿挫型圆锥角膜为相对禁忌症[1-2]。开展圆锥角膜，尤其是早期或亚临床圆锥角膜的筛查，可有效减少晚期疾病造成的视力损害以及降低医源性角膜扩张的发病率。但是，相比于具有明显的临床表现和体征的圆锥角膜，亚临床圆锥角膜的诊断更为困难，诊断标准尚存在许多争议，在临床工作中常常需要依靠个人经验进行诊治[3]。现笔者对近年来国内外关于亚临床圆锥角膜诊断和筛查的报道进行综述，总结包括角膜前后表面地形图、角膜生物力学、光学相干断层扫描（OCT）等检查的诊断参数以及人工智能（Artificial intelligence，AI）辅助诊断方法的相关进展。

1 亚临床圆锥角膜的定义

圆锥角膜具有代表性的分级系统包括Amsler-Krumeich分级、CLEK分级和ABCD分级系统。Amsler-Krumeich分级和CLEK分级为经典的圆锥角膜分级系统，主要依据眼睛矫正视力、角膜曲率、角膜瘢痕和中央角膜厚度评估圆锥角膜的进展程度[4-6]。ABCD分级则结合以角膜最薄点为中心3 mm区域内角膜前后表面曲率半径、角膜最薄点厚度和最佳矫正远视力进行评估[7]。2019 年，中华医学会眼科学分会角膜病学组发表的专家共识以临床表现和裸眼视力（UCVA）、最佳眼镜矫正视力（Best spectacle corrected visual acuity，BSCVA）等为标准，将圆锥角膜分为潜伏期、初发期、完成期和瘢痕期[3]。亚临床圆锥角膜或顿挫型圆锥角膜目前在临床工作中尚无公认的定义，但可以认为此类圆锥角膜主要包含潜伏期和部分初发期的角膜。Henriquez等[8]研究指出，97.0%的文献在纳入亚临床圆锥角膜的患者时采用了超过1条的诊断标准，其中72.7%的文献以单侧圆锥角膜的对侧眼为标准之一，其他标准包括正常的角膜裂隙灯显微镜检查、角膜中央下方与上方3 mm屈光力差值（I-S值）低于某一界值以及可疑的角膜地形图图像。2015 年圆锥角膜全球共识指出，亚临床和早期圆锥角膜缺乏有效的定义和诊断方法[4]。因此，建立能够对患者临床表现和角膜前后表面地形图、生物力学等进行综合评估的诊断分级系统将对圆锥角膜的临床筛查、诊断和治疗产生重要的影响。

2 亚临床圆锥角膜筛查的方法

2.1 角膜形态学

临床中主要使用角膜前后表面地形图(如Pentacam眼前节成像分析系统)进行亚临床圆锥角膜的诊断。目前公认的亚临床圆锥角膜的形态学要点为角膜后表面的异常抬高以及角膜厚度的异常分布[3-4]。研究者通过计算角膜前后表面地形图形态学参数如角膜中央曲率、I-S值、角膜规则散光（Astigmatism，AST）系数和子午线斜轴（Skewed radial axis，SRAX）系数以及4项参数计算所得的KISA%值可以辅助亚临床圆锥角膜的诊断[9]。胡启迪等[10]通过比较亚临床圆锥角膜和单纯高度散光患者的Pentacam角膜地形图，发现亚临床圆锥角膜的最薄点前后表面高度、曲率对称性系数（Index of vertical asymmetry，IVA）、高度偏中心系数（Index of height decentration，IHD）、平均角膜厚度进展指数和Belin/Ambrosio角膜扩张增强分析D值（Belin/Ambrosio Enhanced Ectasia Display D value,BAD-D）均显著高于单纯高度散光患者，而角膜最薄点厚度则显著较低。诊断亚临床圆锥角膜受试者工作特征曲线下面积（Area under receiver operating characteristic curve，AUC）最高的指标为角膜最薄点后表面高度（界值11.72 μm）和BAD-D（界值2.06）。D值作为反映BAD分析结果的综合指标，对角膜前后表面高度、角膜厚度、角膜最薄点和最薄点移位进行综合计算，在界值的灵敏度可达90.0%。Huseynli等[11]开展的诊断试验显示，辨别亚临床圆锥角膜和健康薄角膜，角膜最薄点前表面高度具有最高的AUC，而前表面高度（界值5.0 μm）、后表面高度（界值8.0 μm）和BAD-D（界值2.06）的敏感度均超过90.0%。Ozkan等[12]在亚临床圆锥角膜和健康角膜中开展的诊断试验结果显示，角膜最薄点前表面高度（界值3.50 μm）和后表面高度（界值11.50 μm）具有最高的AUC，BAD-D（界值1.48）则稍低。此外，Koc等[13]发现角膜光密度分布参数可能是圆锥角膜的早期改变之一，其中以0～2 mm环形区域前部角膜光密度改变最为显著。研究者在BAD-D小于1.6 的亚临床圆锥角膜和正常角膜中开展的诊断试验显示，0～2 mm区域前部角膜光密度（界值19.7）诊断亚临床圆锥角膜的灵敏度为75.0%，特异度90.0%。Shetty等[14]横向比较了Pentacam、Galilei和Sirius这3类角膜地形图对亚临床圆锥角膜的诊断能力，其中Pentacam的BAD-D（界值1.6）和Galilei的角膜屈光力标准差（Standard deviation of corneal power，SDP）（界值1.065）具有最高的AUC，在界值的灵敏度分别为83.8%和89.2%，Galilei的角膜表面规则系数（Surface regularity index，SRI）和Sirius的后表面8 mm 单位面积均方根（Root mean square values per unit area，RMS/A）的灵敏度则稍低。

近年来，OCT技术由于能够精确测量角膜上皮和基质厚度分布，也被应用于观察圆锥角膜和其他角膜扩张性疾病的病理改变。Li等[15]分析了亚临床圆锥角膜和正常眼的OCT图像，并发现在角膜中心5.0 mm直径范围内，亚临床圆锥角膜总厚度和上皮厚度的模式标准差（Pattern standard deviation，PSD）参数均显著高于正常眼，该参数反映了厚度分布的不规则性，在界值（角膜总厚度PSD为0.017，角膜上皮厚度PSD为0.041）诊断亚临床圆锥角膜的敏感度均为90.0%以上。但Hwang等[16]则认为，使用任何独立的OCT或角膜地形图参数，均不足以有效筛查亚临床圆锥角膜。该研究使用13项OCT和角膜地形图参数设计了新的诊断模型，显著提高了诊断亚临床圆锥角膜的AUC、敏感度和特异度，而其中对模型影响最为显著的参数是OCT测量的角膜总厚度和上皮厚度的变异度，以及角膜地形图测量的前表面曲率和形态参数。

2.2 角膜生物力学以及与形态学参数的联合诊断

角膜生物力学被认为是圆锥角膜病理生理过程的重要组成部分[4]，有许多研究者对于角膜生物力学测量仪器（如Corvis ST角膜生物力学分析仪）在圆锥角膜的早期诊断中的应用进行了探索[17-20]。Corvis ST的测量结果包括角膜形变幅度比值（Deformation amplitude ratio，DA ratio)、第1次压平角膜硬度参数（Stiffness parameter applanation 1，SPA1）等角膜生物力学参数以及Ambrosio最薄点厚度/厚度变化率（Ambrosio relational thickness to horizontal profile，ARTh）等角膜厚度相关参数。Vinciguerra等[17]运用其中部分参数建立线性回归模型，设计了Corvis生物力学指数（Corvis biomechanical Index，CBI），在以中重度圆锥角膜为主的病例集中取得了较好的诊断结果。然而，Kataria等[21]和Ren等[22]开展的临床研究显示，以CBI为代表的角膜生物力学参数对圆锥角膜诊断具有较好的效果，但其测量值受眼压和角膜厚度影响较大，对亚临床圆锥角膜的诊断能力并不优于传统的角膜地形图。因此，有研究者尝试将角膜生物力学与角膜形态学参数结合，以提高对亚临床圆锥角膜的筛查能力。

Ambrosio等[23]使用机器学习的方法，设计了综合Pentacam角膜地形图和Corvis ST参数的角膜地形图和生物力学指数（Tomographic and biomechanical index，TBI）。该研究在意大利和巴西的患者中开展的诊断试验显示，TBI区分正常角膜和亚临床圆锥角膜的AUC高于CBI和BAD-D，在界值0.29的敏感度可达90.4%，特异度为96%。Koc等[24]在土耳其患者中开展的诊断试验进一步验证了TBI对亚临床圆锥角膜的诊断能力，虽然诊断界值相同，但敏感度和特异度均较低，分别为67%和86%。Kataria等[21]研究报道，东亚人群中TBI在界值0.16 诊断亚临床圆锥角膜的敏感度为84%，特异度86%。Heidari等[25]在伊朗人群开展的研究得出，TBI在0.39的界值诊断亚临床圆锥角膜的敏感度和特异度分别为70.8%和83.0%。此外，Zhang等[26]报道在中国人群中，TBI诊断亚临床圆锥角膜的能力并不显著优于CBI和BAD-D，在界值0.255 敏感度仅为77.4%，而CBI（界值0.019）则为90.3%。以上这些争议可能来源于受试者地域及相关因素的差异，也可来源于各研究在研究设计中对亚临床圆锥角膜和对照组标准的差异。

2.3 AI辅助的圆锥角膜诊断

AI诊断圆锥角膜的优势，在于其可以对复杂信息进行更快的综合分析，减轻临床开展圆锥角膜筛查的工作压力，并取得一致性更好的筛查结果。早期的AI系统，如Belin角膜扩张分析系统，是对角膜地形图等仪器的参数分配权值进行综合计算。Hidalgo等[27]和Lopes等[28]也分别开发了针对Pentacam参数的AI系统，诊断亚临床圆锥角膜的敏感度分别为79.1%和85.2%。近年来，随着AI的发展和深度学习技术的面世，研究者可以设计更复杂的系统，处理更庞杂的数据，提高圆锥角膜的筛查效力。AI系统使用的数据可以是来自多个仪器的参数，如综合了角膜生物力学和形态学参数的TBI[23]。此外AI系统也可以处理和分析信息密度更高的数据类型，如Issarti等[29]使用神经网络算法直接分析Pentacam扫描得到的角膜高度矩阵，诊断疑似圆锥角膜的敏感度可达97.8%。Kamiya等[30]直接分析前节OCT测量所得的前后表面高度、曲率和角膜厚度分布图，诊断早期圆锥角膜敏感度为88.9%。Xie等[31]开发的Inception-ResNet-V2 筛查系统，使用Pentacam的角膜地形图图像，诊断疑似圆锥角膜和早期圆锥角膜的敏感度分别为76.5%和92.0%，在外部测试集中诊断准确率可达95.0 %，高于5位屈光手术专家的平均准确率92.8%。

3 小结与展望

早期圆锥角膜缺乏典型的临床症状，目前以视力和体征为主的诊断标准并不能起到很好的筛查作用。早期圆锥角膜的筛查，尤其是亚临床期圆锥角膜的筛查，可以让圆锥角膜患者得到更早的干预和治疗。此外，开展亚临床圆锥角膜筛查可以减少患者接受屈光手术而发生医源性角膜扩张的概率[3]。并且，对亚临床圆锥角膜的筛查，可以促进对圆锥角膜发展过程的研究，提高对圆锥角膜病理生理机制的认识。因此，建立亚临床圆锥角膜的综合性临床诊断系统具有重要的意义。

目前在临床上主要使用角膜地形图进行圆锥角膜的筛查，角膜生物力学测量仪器也开始得到广泛应用。此外，亦有研究报道角膜共聚焦显微镜也可用于辅助进行圆锥角膜的诊断[32]。然而，这些方法中的任何独立测量值都难以对亚临床圆锥角膜进行准确的诊断，因此，研究者们[17,23]使用线性回归、机器学习等方法，综合同一仪器的多个测量值或多个仪器的测量值，对被测角膜的形态、生物力学特性进行综合评估，提出了BAD-D、CBI、TBI等圆锥角膜诊断参数。这些参数对于出现临床症状的圆锥角膜具有非常好的诊断特异度和敏感度，但对于亚临床圆锥角膜的诊断能力尚有争议。在不同的研究中，即使应用同一参数进行诊断试验，所得出的诊断界值不同，敏感度和特异度也存在差异。这些不一致性既来源于实验人群地域的差异，也来源于不同研究对亚临床圆锥角膜及对照样本纳入标准的差异。未来的研究需要明确亚临床圆锥角膜的标准，确定各参数的诊断界值，在涉及到主观判断标准（如可疑角膜地形图）时，需要多位专业研究者共同参与决策。同时，研究选择的对照样本，如健康角膜、厚度低于500 μm的薄角膜[12]或单纯高度散光患者的角膜[19]等，均需要有长期随访的数据，以明确对照样本中不存在角膜的情况。

综上所述，以角膜前后表面地形图和角膜生物力学仪器为主的辅助检查手段的广泛应用以及AI算法的发展，提高了对亚临床圆锥角膜的诊断能力。相比于单独某一角膜形态学或生物力学参数，以BAD-D、CBI、TBI为代表的综合诊断参数具有更好的诊断敏感度和特异度。多中心、大样本的临床研究将有利于评估这些诊断方法在临床中的表现，减少圆锥角膜造成的视力损害，降低医源性角膜扩张的发病率以及明确亚临床圆锥角膜的综合定义和诊断标准。

利益冲突申明本研究无任何利益冲突

作者贡献声明黄天泽、王宇晨：收集文献、撰写论文，根据编辑部的修改意进行修改。陈迪、姜洋：参与选题、文献的分析解释。李莹：参与选题，修改论文中关键性结果、结论，根据编辑部的修改意见进行核修