重视幽门螺杆菌根除后胃癌的早期诊断

陆蓉丹，叶国良

幽门螺杆菌（HP）是唯一被世界卫生组织列为Ⅰ类致癌物的细菌，HP 感染可以引起胃黏膜炎症、萎缩、肠化生和异型增生并最终导致胃癌。大多数胃癌患者的HP 检测呈阳性，未感染HP 的早期胃癌（EGC）发病率较低，为0.66%。“幽门螺杆菌胃炎京都全球共识报告”会议指出，根除HP 感染可以改善消化不良的症状，阻止黏膜损伤，降低胃癌的发病风险，降低非甾体抗炎药（NSAIDs）致胃肠道并发症的风险和预防相关消化性溃疡，积极为HP感染的患者提供根除治疗已达成共识。然而根除HP 并不能完全阻止胃癌的发生发展，本文从除菌后胃癌的概念、发病高危因素、临床病理特点、内镜下的表现及比较不同HP感染状态下胃癌特点等方面进行综述，为临床工作提供诊治策略。

1 除菌后胃癌的概念

除菌后胃癌是指HP根除后被发现的胃癌，分为除菌后发生的胃癌和除菌前发生的、但是除菌后被发现的胃癌。为了强调胃癌是除菌后才被发现，八木一芳首次提出了“除菌后发现胃癌”这个概念，指的是除菌后经过1 年以上被发现的胃癌，在除菌后1 年内发现的胃癌可能是漏诊病例。

Uemura等首次对EGC内镜切除术（ER）后的患者进行了非随机HP根除试验，术后2 年，HP根除组65 位患者中胃窦和胃体中性粒细胞浸润消失，肠化生严重程度降低，没有发现新的胃癌；术后3 年，HP未根除组67 位患者中有6 例（9%）经内镜诊断为新的早期肠型胃癌；截至1999 年3 月长达7 年（平均5 年）观察结果发现，HP未根除组中有9 例（13%）发现新的胃癌，HP根治组中有1 例在根除4 年后发现新的胃癌。表明尽管除菌不能完全抑制胃癌的发展，但可能会降低胃癌的发生率。

也有研究表明，根除HP的有益效果仅限于没有癌前病变的患者。对1 630 名HP 感染的健康携带者随机进行除菌治疗或给予安慰剂，在7.5 年的随访中，两组胃癌发生率差异无统计学意义（P=0.33）；而其中无癌前病变的患者中，与接受安慰剂组相比，没有患者发生胃癌（0 vs 6，P=0.02）。

根除HP后出现异时性癌也属于除菌后胃癌，可见根除HP 在预防内镜切除术后异时性胃癌方面的整体疗效仍存在争议，但在癌前病变进展前除菌对于预防胃癌有肯定疗效。

2 除菌后胃癌的发病率

有研究报道，根除HP后胃癌发病率约为0.3%。Kamada 等对成功根除HP 的1 787 名患者进行了长达7 年的随访，发现胃癌发病率为1.1%，20 名胃癌患者在除菌后13～78 个月（平均39 个月）被发现，其中16 名患者在除菌后48 个月内被发现。一项多中心队列研究显示，消化性溃疡患者HP根除组与未根除组相比，胃癌发病率比率（IRR）为0.58，按随访期（＜1 年、1～3 年、＞3 年）计算的IRR 分别为1.16、0.50 及0.34，可见更长的随访时间可以更好地预防胃癌。由此可见，除菌后胃癌的发现早至1 年内，久至10 年以上，随访时间越长，胃癌发病率越低，因此对胃癌高危人群根治HP 后需要进行长期高质量内镜随访，避免漏诊。

3 除菌后EGC 发病的相关因素

3.1 胃黏膜相关因素 研究表明，即使根除HP 和消除胃部炎症后，胃癌发生的风险仍然存在。一项基于多变量Logistic的回归分析指出，严重胃黏膜萎缩和5 年以上的随访是异时性胃癌发生的独立危险因素。胃癌发病率随着胃黏膜萎缩程度的加重而增加，O-3 萎缩组的胃癌发病率为0.39%，是无萎缩或轻度萎缩组的4 倍。不完全肠化生的程度是胃癌的重要预测因子，根除HP 治疗可延缓肠化生的进展。Tahara 等发现98.4%除菌后被发现的EGC 病变位于萎缩黏膜或萎缩黏膜边界，组织学还证实，EGC的相邻黏膜中观察到严重萎缩和肠化生。对病理诊断为“肠化前”（正常胃黏膜、非萎缩性胃炎、萎缩性胃炎）的患者，根除HP 可能会阻止癌前病变的进展，降低异时性胃癌的发病率。然而，当组织黏膜萎缩伴肠化、不完全肠化、异型增生或有内镜治疗胃癌史存在时，无论在胃癌风险还是癌前病变进展方面，根除HP 无法逆转严重的萎缩和肠化生，尤其是在已经发生不完全型肠化生的基础上，不仅无法预防胃癌，甚至会增加异时性胃癌的风险。表明严重的胃黏膜萎缩、不完全肠化生是根除HP 后发生胃癌的危险因素。

胃黄色瘤是HP感染的阳性指标，在HP根除治疗后仍然存在。已有研究表明，胃黄色瘤的存在与胃癌的存在显著相关，是异时性和同时性癌的预测标志物。

3.2 药物相关因素 Seo等研究表明质子泵抑制剂（PPIs）的使用可使普通人群中胃癌发病率增加2.37倍，在根除HP 后，PPIs 使用超过180 d 可使胃癌发病率增加2.22 倍，这可能与长期使用PPIs加速或诱导胃体黏膜萎缩的进展，并导致高胃泌素血症，从而增加胃癌发生的风险有关。然而，Oura 等通过Cox比例风险分析显示，长期使用PPIs（1 年和3 年）不是异时性胃癌复发的风险因素。因此，临床上长期使用PPIs 需要权衡利弊。

研究表明，PPIs 使用者同时使用NSAIDs 胃癌的累积发病率分别为1 年0.25%，3 年0.51%，5 年1.09%，未同时使用NSAIDs 患者对应的胃癌累积发病率分别为1 年0.89%，3 年2.32%，5 年3.61%。高剂量、长时间使用NSAIDs 可使胃癌发病率显著降低，具有剂量和持续时间依赖性。HP 根除后长期服用阿司匹林的患者在服药频率、持续时间和剂量反应趋势上与胃癌风险的降低显著相关，尤其在每天服用或服用5 年以上阿司匹林的患者中最为显著。由此可见NSAIDs可能对使用PPIs引起的胃癌的化学预防有效。

一项包括17 000 多名根除HP 的高血压患者在内的全地区队列研究显示，钙离子拮抗剂（CCBs）可使胃癌风险降低44%。CCBs 的使用对降低胃癌风险也存在剂量和时间依赖性，长效CCBs 和二氢吡啶类CCBs的化学预防作用较短效CCBs更为明显。因此，CCBs 尤其是长效二氢吡啶类药物，可能比其他抗高血压药物更适合于同样具有胃癌高风险的高血压患者。然而，目前尚不确定这种有益作用是否对HP 未感染者和HP 现症感染者有影响。研究表明，接受二甲双胍治疗的2 型糖尿病患者发生胃癌的风险低于未接受二甲双胍治疗的患者。一项荟萃分析显示，他汀类药物的使用与使胃癌风险降低27%。

综上所述，对患有慢性胃病、高血压、2 型糖尿病及高脂血症等慢性病的患者，如有胃癌相关高风险因素，可同时根除HP，并选择合适的药物、充分的剂量及足够的疗程，能够在治疗原发病的同时降低胃癌的发病率。

3.3 其他因素 一项多变量Logistic回归分析确定男性是HP 根除后EGC 的独立预测因子。有研究表明，吸烟和年龄较大（＞55岁）是除菌后胃癌发生的独立危险因素。

4 除菌后胃癌的特点

4.1 成功根除HP 后胃黏膜特点 HP 现症感染的胃在白光内镜（WLI）下可以观察到：①弥漫性发红；②黏膜皱襞肿大；③附着白色浑浊黏液。符合其中一项即可以诊断HP 阳性慢性活动性胃炎。除此之外，还可以表现RAC消失、鸡皮样改变、凹陷性糜烂、点状糜烂、合并增生性息肉及黄色瘤等。HP 根除治疗后，RAC 恢复，弥漫性发红肿胀皱襞消失，白光下呈现出“色调逆转现象”（即由HP感染状态下萎缩区域呈现白色，非萎缩区域呈现红色变为除菌后萎缩区域颜色发红，非萎缩区域颜色发白），《京都胃炎分类》中这种现象被命名为“地图状发红”（即“除菌后发红消失变成白色的胃底腺黏膜”）。窄带成像（NBI）放大内镜下观察HP 感染的胃底腺黏膜，可见针孔样开口形成了圆形开口，随着炎症细胞的进一步浸润，开口变成了椭圆形或沟状。但是除菌后，胃底腺黏膜开口部又变成了针孔样小点，跟HP未感染的胃底腺黏膜放大观察的开口部相似。

中间带（IZ）指胃底腺和幽门腺的混合区。在慢性活动性胃炎中，WLI 无法确认IZ。随着HP 的根除，炎症消退，放大内镜下可观察到胃底腺和肠化生分离。WLI 下IZ 变得凹凸不平，又称为“中间带鲜明化”，这是根除HP 后胃黏膜的内镜特征。

4.2 除菌后EGC 临床病理特点 多项报告指出了除菌后EGC 边界难以界定的原因，包括肿瘤组织覆盖或混合有非肿瘤上皮（NE）、肿瘤的“表面分化”和具有低度异型性上皮。Kobayashi 等发现在具有“胃炎样”外观的病变中，82%可观察到tub1-low，tub1-low 指具有低度异型细胞和非典型性结构的高分化腺癌。Saka 等发现在HP 根除组中，90%以上胃癌表现为胃炎样外观，且NE 延伸至癌区的10%以上。Kitamura等进一步研究同时报告了在根除治疗后的短期随访期间，在胃腺瘤的病例中发现正常的小凹上皮覆盖在腺瘤组织上；在腺癌病例中观察到具有轻度非典型性的上皮，但不同于炎症或正常黏膜，后续研究将其命名为低度异型性上皮（ELA）。ELA 是通过肿瘤细胞分化形成的，但是与邻近肿瘤细胞特征不同。ELA 表达的黏蛋白是以胃或胃型为主的黏蛋白表型，没有过表达P53 蛋白，且Ki-67 指数更低，因此具有较低的侵袭性。八木芳一从组织学特点上将除菌后胃癌病理特征总结为以下几点：①表层癌上皮和非癌上皮像马赛克一样混在一起，病理特征性表现为腺窝之间非癌，腺窝处是癌，并且表层部分被非癌上皮所覆盖，非癌上皮下可见癌腺管；②黏膜深部存在的非癌腺管伸长到表层；③非癌上皮完全覆盖表层上皮，癌向深部发展。

4.3 内镜下如何发现除菌后EGC HP 成功根除后，周围的非癌黏膜和癌黏膜的炎症活动都可以得到控制，除菌后的胃癌通常体积较小、扁平，边界变得模糊，类似于周围黏膜。WLI 下可以关注胃内直径＜20 mm、凹陷、平坦、发黄、发白黏膜模糊的病灶，但因无法准确鉴别这类胃癌，活检有一定困难。

ME-NBI 不仅能通过观察黏膜表面存在具有边界线（DL）的不规则表面微血管（MV）和/或不规则表面微结构（MS）来发现EGC，还能用于评估EGC 的组织学类型、范围大小、浸润深度。研究证明，MENBI 诊断分界线的准确率约为80%，比WLI 多了30%的附加效应。HP 根除胃癌表面微结构和微血管形态与周围炎症黏膜相似。ME-NBI 下观察除菌后EGC，需要首先分辨DL，在MV、MS 不清晰的时候，更加侧重于观察不规则MV 来进行判断。

靛胭脂染色内镜特别适用于隆起型病变或HP感染病例，而在HP 根除病例中的效果甚微。使用醋酸靛胭脂染色诊断除菌后EGC 的准确率较除菌前明显降低，跟WLI 相似。Horiguchi 等分别比较71 例成功根除HP 后确诊的EGC 病变（根除组）和115 例当前感染HP的EGC病变（对照组）WLI下、靛胭脂染色下和ME-NBI 下诊断EGC 的准确性。结果显示使用三种模式，根除组EGC 的诊断可靠性均低于对照组。与对照组相比，根除组中染色内镜诊断准确率最低，ME-NBI 准确率最高。这与肿瘤表面覆盖非肿瘤上皮或低度异型性上皮，使表面的凹凸结构变得模糊不清有关。由此可见，对病灶染色并不能提高除菌后胃癌的诊断率，甚至会降低诊断的准确性。

随着科学技术的不断发展，蓝色激光成像（BLI）和联动成像（LCI）技术应运而生。放大内镜结合这些光学成像技术有助于提高EGC 的检出率。BLIbright在BLI的基础上添加了亮模式，能够产生更明显的图像，其内镜下胃癌表现为：在边界清晰的棕色或变色区域内，病变呈隆起、凹陷或扁平隆起，有不规则的结构或不规则的扩张血管。对于有EGC 内镜治疗史、开放型萎缩、胃下三分之一病变、凹陷型病变、直径＜20 mm 病变、微红色病变、高分化腺癌和浸润深度为T1a的病变，BLI-bright 发现病灶的能力显著提高。全胃LCI 观察和进一步放大BLI 分别是检测和诊断根除HP 后EGC 的最佳方法。

4.4 除菌后EGC与没除菌的EGC特点比较 未根除过HP的早期胃癌包括HP阴性胃癌（HPINGC）及HP 感染阳性胃癌（HPIPGC）。HPINGC 发病率非常低，占所有胃癌的0.42%～5.4%。随着HP 根除增多，HP 感染的胃癌发病率正在下降，HPINGC 则逐渐增多。与HPINGC 相比，HPIPGC 平均年龄更大，男性占大多数，病灶主要位于胃中段＞上段＞下段，直径约为20 mm，大多数为分化型癌，少数未分化型。另一项研究也支持，与HP阳性未分化型EGC相比，未感染HP 的未分化型EGC 病灶往往位于胃下部，病灶更平坦，直径较小，位于黏膜内，更常见于黏膜增殖带。

以上特点可以归纳如下，HP阴性、HP持续感染、HP 根除后EGC 三者相比，HP 阴性胃癌患者年龄偏小，男女比例相似，其余两类患者年龄偏大，男性居多。HP 阴性胃癌及HP 感染胃癌主要位于胃上段及下段，HP 根除后胃癌位于中下段。内镜下HP 阴性胃癌病灶表现多样，其中未分化EGC 多为0-IIb 病灶，褪色样改变；HP 感染胃癌多呈0-IIa 及0-IIc 病灶，表面发红或发黄，这与除菌后EGCWLI 镜下的表现均不同。而ME-NBI 方面，未分化型胃癌边界不明显，无法通过内镜明确病灶实际范围，HP持续感染性胃癌边界清楚，两者均有MV、MS 结构改变。HP 根除后胃癌边界能够判断，但是MS 改变不典型，更侧重于MV 改变。三者分化类型均分化型居多，少数未分化型。因此，在内镜检查时，内镜医生首先应该在WLI 镜下快速、准确地判断胃黏膜HP 感染的情况，发现可疑病灶并进一步仔细观察。

5 除菌后胃癌高危患者的随访

临床上可以通过关注血清胃蛋白酶原水平异常的胃萎缩患者筛查高危人群，并提高EGC的检出率。日本曾在2015—2018 年启动了一项筛查计划，通过第一阶段血清学检测，包括胃蛋白酶原I（PG I）、胃蛋白酶原II（PG II）、HP 免疫球蛋白G 和胃泌素17（G-17）和第二阶段内镜检查评估HP 根除后胃癌发生的风险，结果显示血清学在预测根除HP 后胃癌风险方面的能力有限。因为根除HP 可以显著改变PG水平，减少PGI 和PGII 水平，增加PGI/PGII 比值，即使在胃癌高危人群中也是如此。因此，血清胃蛋白酶原检测不能作为已经接受根除治疗的患者萎缩程度的可靠标志物。Mori 等发现不管在HP 根除前还是根除后血浆生长激素释放肽（ghrelin）水平与胃黏膜萎缩程度仍密切相关，组织学肠化生评分的严重程度与血浆总ghrelin 水平呈负相关。因此，血浆ghrelin 水平可作为评估胃黏膜萎缩程度和胃癌风险高低的标志物。

(参考文献略，读者需要可向编辑部索取)