药食两用中药在痛风防治中的研究进展

林 娜，王筑山，廖兴江，王永林，廖尚高*

（1. 贵州医科大学 临床医学院，贵州 贵阳 550025；2. 贵州医科大学 药学院 教育部民族药与中药开发应用工程研究中心 贵州省药物制剂重点实验室，贵州 贵阳 550004）

痛风是一种与高尿酸血症及尿酸盐结晶沉积密切相关的代谢性疾病。高尿酸血症则是由于黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）功能异常，引起嘌呤代谢紊乱，导致尿酸在血液中异常积累的代谢异常综合征。当血尿酸升高超过一定水平即可在关节局部形成尿酸钠晶体并沉积，继而诱发局部炎性反应和组织破坏，即痛风性关节炎。据报道[1]，全国痛风的平均发病率为1.6 %，西南地区则高达5 %，且仍在逐年升高。

高尿酸血症目前的治疗手段主要包括抑制尿酸生成、促进尿酸排泄，及促进尿酸分解等[2]。其中抑制尿酸生成的临床一线药物包括别嘌醇和非布司他，促进尿酸排泄的临床常用药物包括苯溴马隆和丙磺舒[3]。痛风性关节炎的治疗药物主要为秋水仙碱、非甾体抗炎药、糖皮质激素等[4]。但由于痛风是一种代谢缺陷性疾病，疾病的发生不会因使用上述药物而得到根治，长期使用药物是痛风患者的必然选择。然而，这些药物长期使用均有一定副作用。别嘌醇引起的皮肤-黏膜反应、药疹、发热、肝肾功能损害、血液系统损害等副作用的总发生率高达5 %～20 %[5-6]，非布司他引起的肌肉骨骼疼痛、上呼吸道不适、肝损害、腹泻、头痛等副作用[7]也不容忽视。非布司他因导致心血管死亡风险[8]已被《美国风湿病学会痛风管理指南》（2020年版）“踢出”降尿酸一线药物，仅作为二线药物使用[9]，而苯溴马隆则因肝毒性已撤出欧洲市场[10]。因此寻找安全有效并可长期使用的控制手段对痛风的预防和治疗都具有重要意义。药食两用中药，既可作为药物使用，也是人们日常生活中的主要食品，因而具有安全性好、保健功能突出的特点，能满足痛风药物长期服用安全有效的要求。我们从国家公布的药食同源中药材目录中，通过查阅文献，发现具有降尿酸功效的药食两用中药有葛根、白芷、桑叶等24种，用于治疗痛风性关节炎的药食两用中药有蝮蛇、葛根等3种，并对其功效进行综述，以冀为相关抗痛风产品的开发提供借鉴。

1 具有降尿酸功效的药食两用中药

XO是催化次黄嘌呤生成黄嘌呤最终生成尿酸的关键酶，抑制XO的活性可减少黄嘌呤向尿酸的转化，降低血尿酸含量，从而达到治疗痛风的目的。很多药食两用中药通过抑制XO活性，减少尿酸生成，降低血尿酸水平。其中，葛根、白芷等通过抑制XO的活性阻止尿酸的生成，而甘草、高良姜、姜黄、木瓜、海带及栀子既可通过抑制XO的活性抑制尿酸生成又可促进尿酸的排泄，茯苓则通过调控尿酸转运体而促进尿酸排泄。

1.1 葛根

史珅等[11]研究发现，给予高尿酸血症模型大鼠不同剂量葛根提取物（主要成分为葛根素）21 d后，中、高剂量组血清尿酸水平较模型组有不同程度降低（P＜0.05），各给药组大鼠血清XO活性均降低且呈剂量依赖性。申海莉[12]发现，高尿酸血症大鼠模型常伴有血脂升高。于瑞丽等[13]的研究表明，与模型对照组相比，葛根醇提取物除了能显著降低高尿酸血症大鼠血清尿酸水平（P＜0.01）外，还能改善血脂相关指标。

1.2 白芷

白芷有镇痛、祛湿作用，是一种常用于风湿痹痛的药食两用中药。体外试验显示，白芷水提取物对XO有较强抑制作用且抑制率随浓度增大而升高[14]。

1.3 甘草

体内研究显示，两种甘草多糖在不同剂量（300，150，75 mg/kg）下均能显著抑制XO活性（P＜0.01），进而降低大鼠血尿酸水平（P＜0.01）[15]。王泽等[16]发现甘草中的主要成分甘草素能显著降低高尿酸血症模型小鼠的血尿酸水平且显著增加小鼠的尿酸排泄，其机制可能与抑制尿酸转运体有机阴离子转运蛋白4（OAT4）和尿酸转运蛋白1（URAT1）在肾小管处对尿酸的重吸收有关。

1.4 菊苣

菊苣水提取物和醇提取物对XO的体外抑制研究显示，两种提取物对XO均有较强的体外抑制作用[17]。王雪洁等[18]通过XO与菊苣小分子化合物分子对接模拟，筛选出了70个可能具有XO抑制作用的化合物，为进一步了解菊苣降尿酸作用奠定了分子基础。朱春胜等[19]采用鹌鹑高尿酸血症模型，探究了菊苣提取物的降尿酸作用，发现菊苣提取物具有显著降尿酸功效（P＜0.05），与阳性对照药物苯溴马隆相比有明显优势，降尿酸作用更强，无肝肾损伤，活性成分分析发现菊苣提取物中的绿原酸、秦皮甲素、菊苣酸等有显著的降尿酸功效。

1.5 高良姜

薛雪梅[20]等用氧嗪酸钾（试验A）和次黄嘌呤（试验B）分别诱导建立了两种高尿酸血症小鼠模型，结果显示：试验A中，苯溴马隆组和高良姜提取物组血清尿酸水平和XO活性均显著降低（P＜0.05）；试验B中，别嘌呤组和高良姜提取物组血清尿酸水平和XO活性均显著降低（P＜0.05）。研究提示高良姜提取物可通过抑制肝脏XO活性而降低血清尿酸水平。薛雪梅等[21]之后的研究进一步证实高良姜总黄酮可通过促进尿酸排泄和抑制尿酸生成降低高尿酸血症小鼠的血尿酸水平，且其通过促进尿酸排泄从而降尿酸的效果非常显著。

1.6 枳椇子

枳椇子又名拐枣。黎莉等[22]采用动力学分光光度法发现枳椇子的体外XO活性抑制率为88.42 %。许洪波等[23]发现，25 μg/ml拐枣总黄酮的体外XO抑制率约75.36 %。于俊俊等[24]的研究表明枳椇子降尿酸功效成分之一为二氢黄酮醇。

1.7 决明子

张瑛毓等[25]的研究发现决明子具有体外抗XO活性，决明子乙醇粗提物半数抑制浓度（IC50）为319.68±3.66 μg/ml。他们采用斑马鱼高尿酸血症模型进行了体内活性评价，发现决明子乙醇粗提物的低、中、高3个剂量 （分别为20，50，100 μg/ml）组斑马鱼的尿酸水平均显著低于模型组（P＜0.05）。许龙龙等[26]连续给予雄性SD大鼠决明子水提取物（1.5，5，15 g/kg）14 d后发现，与正常对照组相比，中、高剂量组大鼠尿液的尿酸水平明显下降（P＜0.01）。

1.8 菊花

李雪岩等[27]应用表面等离子共振（SPR）技术从菊花中筛选出3个潜在的XO抑制剂，分别为染料木素、木犀草素和芹菜素。经靶点占有率时间曲线评估，单次给予木犀草素或染料木素，XO抑制率能达70 %，但持续时间不足3 h，增加给药剂量后，二者XO抑制持续时间均能达9 h以上。单次给予芹菜素XO抑制率不能达70 %，但联合木犀草素或染料木素给药能对XO产生快速且持续的抑制。

1.9 姜黄

殷华峰等[28]用次黄嘌呤和氧嗪酸钾诱导了小鼠高尿酸血症模型，给予实验组小鼠高、低剂量（2.6，0.65 g/kg）姜黄醇提取物，灌胃7 d。相比于模型组，小鼠血清尿酸水平和XO的活性均显著降低（P＜0.01），尿液尿酸排泄量明显升高（P＜0.01）。陈丽娜等[29]采用超滤和液相色谱-质谱联用方法，从姜黄提取物中筛选出3种潜在的XO抑制剂：双去甲氧基姜黄素、去甲氧基姜黄素和姜黄素。陈亚利等[30]发现高尿酸血症SD大鼠灌胃姜黄素8周后，血清肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）及血清胱抑素 C（Cys-C）水平均明显下降（P＜0.05），提示姜黄素对高尿酸血症大鼠有肾脏保护作用。Ao等[31]的研究发现，姜黄素可通过抑制URAT1和XO活性，促进尿酸排泄和抑制尿酸生成。

1.10 桑叶

王珂等[32]采用腺嘌呤灌胃法诱导SD大鼠制备高尿酸血症和肾损伤模型，以桑叶总黄酮低、中、高剂量（分别为50，100，200 mg/kg）预防治疗3周后，发现与模型对照组相比，桑叶总黄酮各剂量组大鼠的血清尿酸水平、肝脏XO活力均显著降低（P＜0.01或＜0.05），其中中剂量组大鼠的血清尿酸水平接近于正常大鼠。此外，与模型对照组相比，桑叶总黄酮低、中剂量组的肝脏和肾脏系数显著降低（P＜0.01或＜0.05），各剂量组的血清尿酸氮（SUN）、肌酐（CR）和丙二醛（MDA）水平均显著下降（P＜0.01），提示桑叶总黄酮具有降低尿酸水平、减轻肾损伤的作用。

1.11 木瓜

Zhang等[33]采用70 %乙醇制备木瓜提取物，所得提取物经大孔树脂柱层析分离，收集洗脱后的75 %乙醇洗脱液，所得洗脱液浓缩后用乙酸乙酯萃取得到木瓜乙酸乙酯提取物。对氧嗪酸钾诱导的高尿酸血症小鼠和正常小鼠分别连续7 d给予该木瓜乙酸乙酯提取物60，120，180 mg/kg。结果表明，木瓜乙酸乙酯提取物可显著抑制血清和肝脏中XO活性，降低血清中尿酸、肌酐和尿素氮水平，并通过下调高尿酸血症小鼠肾脏URAT1和上调肾脏OAT1的蛋白表达，促进尿酸排泄。

1.12 紫苏

王亚楠等[34]在体外试验中发现紫苏叶提取物对XO的竞争性抑制作用随浓度增大而增强，紫苏叶提取物浓度5 mg/ml时抑制率达43.93 %，IC50为5.8 mg/ml。张蕾等[35]采用灌胃酵母膏与氧嗪酸钾复配物建立高尿酸血症小鼠模型，灌胃紫苏叶4周后发现，低剂量（200 mg/kg）组小鼠的尿酸、肌酐、尿素水平均低于模型组；高剂量（400 mg/kg）组小鼠的尿酸、肌酐、尿素水平均显著低于模型组（P＜0.01）；高剂量组小鼠肾小管管腔扩张明显改善，与空白对照组差异较小。

1.13 海带

焉翠蔚等[36]发现海带多糖对XO有抑制作用，IC50为0.88 mg/ml。高尿酸血症小鼠连续7 d灌胃给予海带多糖后，与模型对照组相比，高[1000 mg/(kg·d)]、中[500 mg/(kg·d)]、低[250 mg/(kg·d)]剂量组小鼠血尿酸值分别降低了43.03 %，35.89 %和27.72 %，XO活性降低了8.73 %～17.46 %。其中高、中剂量组降尿酸效果极显著（P＜0.01）。Zhang等[37]发现，高尿酸血症小鼠灌胃给予海带褐藻多糖4周后，与模型组相比，治疗组XO活性和尿酸水平均显著下降（P＜0.05），这可能与褐藻多糖可下调URAT1水平及维持核因子κB（NF-κB）信号通路的表达与活化有关。

1.14 槐米

有研究表明[38]，通过碱溶解酸沉淀法提取后经聚酰胺柱层析制备的槐米提取物（槲皮素含量为90.89 %）具有体外XO抑制作用（IC50=15.3 μg/ml），而在9种代表性黄酮类化合物中，活性最高的是该槐米提取物的主要成分槲皮素（IC50=3.67 μg/ml）。高尿酸血症小鼠不同剂量灌胃给予槐米提取物1周，槐米提取物高剂量（600 mg/kg）对小鼠肝组织XO活性抑制率为37 %，与模型组相比差异有高度统计学意义（P＜0.001）。中剂量（300 mg/kg）槐米提取物对小鼠肝组织XO活性抑制率为12 %，与模型组相比差异有高度统计学意义（P＜0.01）。低剂量组（100 mg/kg）抑制率为5 %。

1.15 山药

祁鑫等[39]发现，山药甲醇提取物具有体外XO抑制作用（IC50=142.3 μg/ml）。连续7 d灌胃给予山药提取物并于第7天腹腔注射氧嗪酸盐建立高尿酸血症小鼠模型，结果显示，与模型组相比，山药提取物高、低剂量（分别为600，300 mg/kg）组血尿酸水平显著降低（P＜0.01），肝脏XO活性显著下降（P＜0.05）。

1.16 生姜

祁鑫等[39]发现，生姜甲醇粗提取物有体外XO抑制活性（IC50=82.7 μg/ml），但体内实验中生姜甲醇粗提取物给药剂量大于600 mg/kg才有显著的肝脏XO抑制作用（P＜0.05）和显著的降血尿酸作用（P＜0.05）。

1.17 栀子

孟兆青等[40]用氧嗪酸钾建立高尿酸血症小鼠模型，同时连续7 d灌胃给予栀子的主要成分栀子苷，结果显示栀子苷高、中剂量（分别为200，100 mg/kg）组小鼠血清尿酸水平显著降低（P＜0.01），尿酸排泄量显著增加（P＜0.01），但肝脏XO活性无明显改变。胡庆华等[41]在其研究中发现栀子苷可能是通过抑制XO活性和调节尿酸转运体的表达水平实现降尿酸作用。

1.18 枸杞

孙铭等[42]发现枸杞水提取物中（5 g/kg）、高（10 g/kg）剂量组小鼠血清尿酸、XO含量均显著降低（P＜0.05或＜0.01），高剂量组的治疗效果与阳性药别嘌醇相比无明显差异，说明枸杞水提取物可通过降低XO含量减少尿酸生成，对氧嗪酸钾联合酵母膏引起的高尿酸血症有一定疗效。

1.19 茯苓

邓耒娇等[43]建立大鼠慢性高尿酸血症模型后第3周开始连续灌胃给予茯苓多糖2周，结果显示，与模型组相比，茯苓多糖高、中剂量[分别为2.0，1.0 g/(kg·d)]组大鼠的血尿酸水平均显著下降（P＜0.05）；24 h尿液尿酸水平显著上升（P＜0.05）；但肝脏XO活性差异无统计学意义。高剂量组、中剂量组URAT1的表达显著降低（P＜0.001，P＜0.01）；高、中剂量组OAT1的表达显著升高（P＜0.01）。结果说明茯苓多糖可通过下调尿酸重吸收转运体URAT1，上调肾小管分泌转运体rOAT1，从而使尿酸排泄增加，血尿酸水平显著下降。

1.20 百合/薏苡仁

于晓等[44]观察到高尿酸血症患者接受3个月的百合米仁粥食疗后尿酸水平下降，且观察组与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.01）。

1.21 肉豆蔻

有研究表明肉豆蔻醇提取物有体外XO抑制作用（IC50=19.3 μg/ml）且呈剂量依赖性[45-46]；体内试验中肉豆蔻醇提取物低、中、高剂量（分别为400，700，1000 mg/kg）可显著降低高尿酸血症小鼠血尿酸水平（P＜0.01）[46]。

1.22 蒲公英

邹传宗等[47]用氧嗪酸钾联合次黄嘌呤构建大鼠急性高尿酸血症模型1周后灌胃给予蒲公英提取物，结果显示水、正丁醇、乙酸乙酯和石油醚提取物高、中、低剂量（分别为60，30，15 g/kg）均能显著降低急性高尿酸大鼠的血尿酸水平（P＜0.01）。

1.23 罗汉果

有研究显示[48-49]，罗汉果富含以槲皮素和山柰酚为主的黄酮类物质，这些黄酮类物质具有显著的XO抑制活性[50-51]。

2 治疗痛风性关节炎的药食两用中药

2.1 蝮蛇

在蝮蛇抗栓酶治疗痛风性关节炎的临床疗效观察中，80 %的受试者用药12次后关节疼痛明显减轻，跛行消失，关节活动自如，且均未发生过敏、出血等不良反应[52]。

2.2 葛根

马越等[53]的研究表明，葛根乙醇提取物低（1.75 g/kg）、中（3.5 g/kg）、高（5.25 g/kg）剂量组除了能显著降低血清尿酸水平外，均能明显抑制痛风性关节炎模型大鼠的踝关节肿胀，降低脾体指数，提升肾体指数，降低炎症组织NO水平，提高血清NO水平，并显著降低模型大鼠的白细胞、中性粒细胞和淋巴细胞水平。其主要成分葛根素[54]可明显抑制大鼠痛风性关节炎，其作用机制可能与血尿酸、NO介导的血液中免疫细胞释放及下游炎症因子的表达抑制相关。熊逸晨等[55]的研究表明，葛根素治疗痛风性关节炎可能的作用机制为通过阻断Toll 样受体4（TLR4）/NF-κB通路，抑制白介素1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）的产生，从而达到抗炎、镇痛和改善临床症状的目的。

2.3 余甘子

岑志芳等[56]发现余甘子甲醇提取物、乙酸乙酯部位、正丁醇部位、水部位均能显著改善痛风性关节炎大鼠的相关症状，显著改善模型大鼠关节肿胀度（P＜0.05），24 h步态评分显著降低（P＜0.05），同时关节组织前列腺素E2（PGE2）和血清TNF-α水平均显著降低（P＜0.05）。

3 结论

作为一种代谢性疾病，痛风的有效治疗通常包括高尿酸血症和痛风性关节炎的治疗。目前已上市的治疗痛风的药物长期服用均有一定副作用，而药食两用中药安全性好、可长期服用。多种药食两用中药具有降尿酸功效，仅蝮蛇、葛根、余甘子等3种中药对痛风性关节炎有治疗作用，药食两用中药在痛风性关节炎控制中的作用尚需进一步研究。基于上述药食两用中药研发的产品必将在痛风的预防和治疗中发挥积极作用。