国内外母乳生物标记物在产妇泌乳启动延迟预警中的应用

陈绍传，王 鑫，庞 艳，张琼月，邓 媛，李慧敏，涂国芳

(电子科技大学医学院附属医院/成都市妇女儿童中心医院护理部，四川成都 611731)

促进母乳喂养已被视为世界公共卫生重点工作，而泌乳启动成功与否是其先决条件，对确保足够奶量、延长母乳喂养时间有重要意义[1]。有报道指出，泌乳启动延迟严重影响了母乳喂养，已成为导致母乳喂养中断或者母乳喂养时间不够的最重要因素[2]。一项2021年的最新报道显示，我国泌乳启动延迟发生率高达24%[3]，高于西方发达国家水平[4]，需要广大临床工作者加强关注产妇泌乳启动延迟的相关问题。若能及时对泌乳启动延迟与否进行预测，及早采取措施，或许能在一定程度上降低泌乳启动延迟的发生，提高纯母乳喂养率。在国外，母乳生物标记物中各项指标的变化已被证实在泌乳启动延迟中有预警作用，但在国内尚未见应用报道。本文重点介绍了母乳生物标记物的测定及对产妇泌乳启动延迟的预警作用，以及在国内应用需要解决的关键问题并加以评论，以期为国内开展相关研究提供依据和思路。

1 母乳生物标记物、产妇泌乳启动延迟的定义及诊断

母乳生物标记物是指母乳中生化指标(如乳糖、柠檬酸盐、总蛋白、钠)等的总称，已有研究表明，产妇初乳中成分的变化可以用作衡量泌乳成功与否的指标[5]，母乳中的乳糖、柠檬酸、总蛋白、钠，这4种不同生物标记物通过细胞外途径参与乳汁的合成与分泌，正常状态下表现为乳糖及柠檬酸盐含量增加，钠及总蛋白含量降低，这一浓度变化在分娩后立即开始，早于自感乳房胀满感至少24小时，并在产后72小时内基本完成[6]。

产妇结束分娩后，脑垂体前叶分泌的生乳素、促肾上腺皮质素、生长素等作用于已发育的乳腺，从而引起乳汁分泌[7]，其中乳汁量发生改变最明显的时期为产后约48～72小时，若产后满72小时乳房没有明显的充盈和胀满感，则可判断为泌乳启动延迟[8]。目前，这一标准被认定为国内外公认的判断标准，运用于临床，进行泌乳启动延迟筛查[9]。

2 产妇泌乳启动延迟发生的流行病学特点

产后泌乳启动延迟发生率较高，但由于不同地区的地域环境、生活习惯、生育观念、评估筛查工具等存在差异，国内外关于产妇泌乳启动延迟的发生率亦有所不同。澳大利亚1项对453例产妇的研究中，泌乳启动延迟发生率为11.7%[10]；危地马拉地区报告的泌乳启动延迟发生率为10.1%[11]，2017年，一项针对美国产妇的报道中指出美国泌乳启动延迟发生率为23.7%[12]。国内相关研究主要集中在沿海城市等发达地区，且以调查相关因素、并进行结局评价为主，针对产妇泌乳启动延迟预警的研究相对较少。2017年司曼丽等报道指出产妇泌乳启动延迟发生率为33.8%[13]；栾丹丹等2018年所报道的产后泌乳启动延迟发生率为36%[14]。目前，我国产妇泌乳启动延迟发生率仍存在地域性差异，根据相关报道来看，华中地区产妇泌乳启动延迟发生率最低，广西地区发生率最高[15]。这在一定程度上表明，产妇泌乳启动延迟发生率可能与经济水平不平衡，偏远地区、经济欠发达地区卫生服务功能不完善，传统生育观念及对科学孕育认知的偏差有关。

3 产妇泌乳启动延迟的危害

Michel等[16]研究指出，产妇分娩后如果发生泌乳启动延迟，那势必会诱发产后抑郁，也不利于产妇母性角色的达成，影响母婴依恋关系。也有报道显示，有80%的母亲因母乳喂养信心不足而考虑采取混合喂养，这将直接影响到纯母乳喂养率[17]，无形之中也增加了产妇的经济负担。同时，产妇泌乳启动延迟导致的新生儿母乳喂养不足或中断，不利于增强新生儿的免疫力，一定程度上增加新生儿病理性体质量下降的风险[18]，Hruschka等[8]在一项针对227例产妇的研究中提到，母亲发生泌乳启动延迟的新生儿出生3天内体质量下降超过10%的风险是未发生泌乳启动延迟新生儿的4.4倍，另一项报道显示[10]的这一风险更是高达7.1倍。另外，母乳喂养不足或中断，同样不利于儿童认知功能的发育，甚至会增加过敏性疾病发生风险[16]。以上证据足以说明产妇泌乳启动延迟易导致母婴不良结局，临床研究人员更应将研究方向从单一的影响因素转向基于客观数据的、更科学的风险预警模型，并着重探索泌乳启动延迟发生的防治措施。

4 母乳生物标记物对产妇泌乳启动延迟的预警作用

Kulski等[19]指出，产后1～5天，母乳中血清总蛋白下降不低于10 g/L、钠含量下降不低于10 mmol/L，乳糖不高于160 mmol/L、柠檬酸不高于5.0 mmol/L为正常值的界定范围，如果超出正常范围，则产妇可能发生泌乳启动延迟。Humenick等[20]研究结果同样显示，产妇分娩后，母乳中钠含量的下降表示泌乳将会正常启动，且该标准已在临床多次验证。Lai等[21]报道指出钠钾检测更加准确，其核心优势在于检测时减少了因检测方法不同而导致的乳汁中水和脂肪层比例变化的差异，保证了稳定性，故钠钾比的变化可用作产妇泌乳启动延迟是否发生的预警标志。Aryeetey等[22]在报道中提出了产妇分娩后3天钠钾比值各等级的范围，其中<0.6为正常，0.6～1为轻度升高，>1为严重升高。Parker等[23]报道中对母乳中各成分的具体值做了进一步阐述，从而判断是否有泌乳启动延迟风险，其主要包括以下几点：乳糖浓度>43.3 g/L为无风险，<43.3 g/L为有风险；柠檬酸浓度>0.24 g/L为无风险，<0.24 g/L为有风险；血清总蛋白浓度>34.1 g/L为无风险，<34.1 g/L为有风险；钠浓度>0.81 g/L为无风险，<0.81g/L为有风险；钠钾比值<0.6为无风险，>0.6为有风险。国内尚未发现明确的临床研究指出母乳生物标记物的变化对产妇泌乳启动延迟有预警作用，只有少量综述文章分析了国外的相关研究[24，25]。故探究已有研究中生物标记物的正常参考范围是否能准确预测泌乳启动延迟、其中哪些生物标记物最具延迟预警作用至关重要。

5 母乳生物标记物的标本采集及储存

Neville等[26]研究提出，在分娩后一天内采集母乳标本，采集时间为早晚各一次，但是需保证两次间隔12小时以上，标本量为0.2～1 ml，保存温度为-20 ℃。Hoban等[27]报道显示，分娩后1-3天内采集母乳标本，采集时间为每天一次，采集量为1ml，采集时需无菌操作，母乳标本保存条件为-8 ℃冰箱中保存。Filteau[28]的报道指出，第一次母乳采集时间应为分娩后12小时，之后每间隔12小时采集1次，总共需采集6次，其提出采集标本应该取中段乳，标本量为5ml，标本装置为无菌容器，标本保存条件为-4℃冰箱。国内已有研究指出针对采集方法，如果研究对象仅仅是母乳成分，不涉及菌群的话，基本上是清洁操作即可，标本保存装置为清洁容器，保存温度为-8℃～-4℃，标本留置时间主要集中在6、12、24 h等[29，30]。由此可见，若要收集母乳监测生物标记物以预测泌乳启动延迟，有必要建立基于循证证据的母乳标本采集时间、采集量、储存条件的标准，且还需考虑于产后初期、初乳宝贵且含量少的背景下，收集母乳的可行性。

6 母乳生物标记物的标本检测技术

Arthur等[5]指出了母乳中各成分的具体检测方法，其中乳糖用酶促分光度法、柠檬酸推荐使用1.47 M三氯乙酸沉淀蛋白试剂盒测量、总蛋白使用Bio-Rad蛋白检测试剂盒、钠离子采用火焰光度计或原子吸收光谱法等离子体质谱法进行测量，原子吸收光谱法等离子体质谱法对母乳中钠的测量会更加稳定可靠，但是该技术对实验室的配置要求较高，耗材成本也会较高，还需要配置化学品，其检测操作的流程化需要严格把控。另有学者[31]指出，火焰光度分析法在测量钠的过程中可能导致其生物蛋白的破坏，一定程度上会影响测量结果。一项最新的研究表明，针对母乳中的成分，使用电极探针方法检测，方便快捷，可立刻呈现检测结果，且对钠钾浓度最敏感、最准确[32]。关于母乳含量的检测技术，国内暂无快检方法，报道最多的检测技术就是红外线透射光谱技术[33]，其利用蛋白质、脂肪和碳水化合物分别吸收不同波段中红外线的能量来确定其含量，但暂不能检测乳糖、柠檬酸盐及钠含量。基于钠钾比最能预测泌乳启动，且最有可能实现床旁快筛[25]。

7 母乳生物标记物对产妇泌乳启动延迟的预警在国内应用需解决的关键问题

虽然母乳中的生物标记物对泌乳启动具有较高的预测效度，但在国内尚无明确报道显示相关临床应用，如果在国内临床应用，需要验证可能影响母乳成分的各种因素如饮食结构与药物代谢、母乳中的生物标记物是否所有指标都有效，以及乳汁标本的采集储存、检测技术的统一和每个指标的具体参考数值。另一方面，泌乳启动延迟可能受多方面因素的影响，比如产妇的一般情况(年龄、孕前BMI、乳房因素)、分娩情况(是否早产及母婴分离、分娩方式)、麻醉方式、产后心理情况等[34，35]。因此如果该技术在国内应用，建议基于科学的方法，以母乳生物标记物检测技术为基础，充分纳入产妇泌乳启动延迟的其他因素，构建基于母乳生物标记物的产妇泌乳启动延迟预警模型。

8 小结与展望

目前针对泌乳启动延迟的研究多集中于单一的影响因素分析及后期干预，尚无相关指南或风险预测模型。为了能在泌乳关键期构建基于循证的、准确的、可行的、客观的泌乳启动延迟预警工具，将基础研究与良好的前瞻性临床研究相结合，实现多学科交叉是大势所趋。因此有必要关注泌乳启动相关问题，尤其是基于泌乳生理变化的客观指标,可能在一定程度上避免泌乳启动延迟的发生，提高母乳喂养率。