生长素释放肽/肥胖抑制素与心房颤动炎症发病机制相关性的研究进展

阳坤袁 ，庄光彤 ，秦亚录△，徐 莲

(1.成都中医药大学临床医学院，四川 成都 610075；2.成都中医药大学附属第三医院，成都市郫都区中医医院心血管病科，四川 成都 611730)

心房颤动(房颤)是一种临床常见的心律失常，对人类健康构成严重威胁。2019年，全球有5970万人普遍患有心房颤动/心房扑动(2940万女性和3030万男性)[1]。目前认为，很多心血管疾病都存在一种慢性炎症状态，如冠心病、高血压、心力衰竭等，而这些疾病也是房颤的危险因素。既往研究发现心房细胞及间质的炎性过程可直接引起膜电位的波动和让心房发生重构，导致房颤的发生与发展。有研究者证实，生长素释放肽(Ghrelin)能通过抑制炎性反应和氧化应激，抑制心肌重构[2]，抑制交感神经活动[3]，维持心肌细胞电生理稳定性等途径，起到对心肌细胞的保护作用，减少房颤的发生和持续。本文就Ghrelin/肥胖抑制素(Obestatin)与房颤炎症发病机制相关性的研究进展进行综述，研究其相关性，为房颤炎症相关发病机制提供理论基础。

1 房颤的免疫炎症发病机制

1.1 房颤和免疫炎症的关联房颤的特点是心房的高频兴奋，导致不同步的心房收缩和不规则的心室激动。研究证实，全身性或者心脏局部的炎症都和房颤的发生和维持有很强的相关性。已知各种房颤的危险因素[4]都伴随着慢性的全身性炎症。目前研究[5]也证实房颤时心房细胞存在局部炎症浸润。研究发现，同样在接受心脏手术的患者中，房颤患者相比于窦性心律的患者的心房心肌炎症细胞特异性增加，以单核细胞-巨噬细胞谱系为主，这些细胞及其细胞因子可能在房颤持续中发挥作用[6]。上述的关联性可以从免疫炎症和房颤发病机制的关系中得到解释。

1.2 免疫炎症在房颤发病机制中的作用

1.2.1免疫炎症在心房电重构中的作用 房颤发病机制尚未完全阐明，现有共识认为异位放电主导着房颤的发生，心房重构则决定着房颤的维持和进展，而免疫炎症反应在房颤发病机制中的作用主要体现在心房重构。房颤的维持和进展过程中，心房细胞也在发生变化，早期以电重构为主，晚期以结构学重构为主，这两种重构中都有免疫炎症因素的参与。

心房电重构表现在心房有效不应期和动作电位缩短、动作电位传导速度减慢，细胞不应期离散度增加等特点，其基础是心房细胞离子通道的改变导致L型钙通道电流、钙敏感性钾电流、乙酰胆碱敏感性钾电流的变化，以及兰尼碱受体的变化导致细胞内钙处理的改变[7]。免疫炎症和心房电重构的关系有以下几点：①心房连接蛋白能传递电信号，有研究者[8]发现心房连接蛋白43数量的减少和炎症有关，其机制是心房连接蛋白相关离子通道的打开影响细胞内离子稳态和氧化还原状态，并通过嘌呤能信号促进促炎症和促纤维化过程，其选择性离子通道功能的损害促进了心律失常的发生。②既往动物研究证实，不同的促炎细胞因子，如白细胞介素(IL)-1β、 IL-6和肿瘤坏死因子(TNF-α)也被证明可以降低大鼠心肌细胞的L型钙通道电流。③既往研究发现NF-κB可能改变钠通道的表达，而钠通道是产生电流的主要通道。④研究还证实，自主神经系统的重构和房颤的发生有关。一项临床研究[9]发现对心脏手术患者进行迷走神经抑制，术后房颤发生率降低并减轻了炎症。

1.2.2免疫炎症在心房结构重构中的作用 心房结构重构主要表现为房颤发生前通常有心房扩张和心房收缩力丧失，并伴有心房心肌成纤维细胞增殖。免疫炎症和心房结构重构的关系有以下几点：①房颤时观察到心房纤维化，其程度和房颤的进展成正相关。既往对小鼠的研究中，TNF-α可能通过激活TGF-β/Smad2/3信号通路诱导心房纤维化而促成房颤。另外，最近的研究发现炎症因子半乳糖凝集素-3可以作为心房纤维化的标志物和房颤发病率的预测的生化指标[10]。单核细胞趋化蛋白-1是一种可以招募单核细胞、树突状细胞和记忆T细胞的细胞炎症因子，研究[11]发现其在房颤患者中增加，并且与循环纤维化的生物标志物相关。②心房扩张和收缩力丧失，可能与心肌肥厚相关的转录激活因子肌细胞特异性增强因子2 (Mef2c)水平降低有关，而有研究者[12]发现Mef2c能抑制炎症反应，而且当小鼠血清炎症细胞因子水平升高时，Mef2c的活性下降。③房颤还往往伴随着血液高凝状态，凝血因子刺激蛋白酶激活的受体，可在各种组织中引发促纤维化、促肥厚和促炎症反应，炎症又会进一步激活凝血酶。有研究者[13]发现增强的凝血酶增加了小鼠房颤的发作，表明炎症相关的活化凝血在心房结构重构中发挥着潜在的作用。

2 Ghrelin/Obestatin系统

Ghrelin是由28个氨基酸组成的生长激素促分泌激素，主要由胃由胃底黏膜的X/A样细胞分泌，它的显著结构特征是其第三丝氨酸残基的酰化，由此能实现与受体结合的功能。以往研究表明，Ghrelin能通过直接或间接途径刺激垂体前叶释放生长激素，以及促进促肾上腺皮质激素(ACTH)、皮质醇和催乳素的释放。其主要生理功能是通过增强大脑对食物的敏感性来调节食欲、促进肥胖和增加体重，其机制是循环中的Ghrelin可能通过激活弓状核腹内侧的npy神经元，间接抑制下丘脑弓状核腹外侧的POMC神经元，直接对抗瘦素的作用以及刺激胃蠕动和胃排空。研究发现Ghrelin还能直接作用于胰岛β细胞，抑制葡萄糖依赖性胰岛素分泌。此外，近年研究[14，15]证实Ghrelin还参与多种代谢活动，如通过外周调节增加白色脂肪的体积，肝脏脂肪的生成以及味觉敏感性的调节；还参与葡萄糖代谢、心脏负荷调节，生育、记忆、学习和奖赏相关途径。

Obestatin是主要由胃分泌的由23个氨基酸组成多肽。人Obestatin的结构特征为α-螺旋结构，在Pro4和Gln15残基之间和His19和Ala22残基之间分别形成单螺旋结构。除胃外，既往研究在小鼠十二指肠、空肠、结肠末端内分泌胰腺中都发现了obestatin的免疫荧光染色。其生理功能包括抑制胃肠道运动，抗利尿激素的分泌和引起口渴，影响体液稳态的控制，以及在中枢神经系统中的作用能抑制焦虑和提高记忆，增加深度非快速运动睡眠阶段。近年的研究发现，作为一种多效激素，obestatin还具有调节胰岛素分泌、减少炎症和细胞凋亡、促进内皮细胞增殖等效果，改善糖尿病代谢和对心脏、肾脏和骨骼肌有保护或治疗作用[16]。

Obestatin和Ghrelin都来源位于3p26-p25染色体上的人类GHRL基因，其编码一种被命名为preproghrelin的多肽，经蛋白水解后可生成Ghrelin和Obestatin。Ghrelin可增加摄食和体质量，促进胃排空，而Obestatin具有抑制摄食﹑减少体质量增加和抑制胃排空，因此Obestatin具有拮抗Ghrelin的作用。而在抗炎作用，心脏保护作用方面他们又具有类似的功效。所以，两者不仅仅是互为拮抗剂，而是一个统一的系统。

2.1 Ghrelin对炎症因子的调控近年研究发现，Ghrelin与炎性细胞、免疫细胞及炎症反应等密切相关，且具有抑制炎症反应的作用。研究证实Ghrelin可能通过抑制促炎细胞因子和IKKβ/NF-κB信号通路的激活、降低IL-6、NF-κB、TNF-α mRNA表达水平[17]、抑制JAK/STAT信号通路[18]来抑制炎症反应和细胞凋亡。有趣的是，在2017年的另一项研究[19]中又发现IL-1β至少通过NF-κB通路直接抑制Ghrelin mRNA的表达，这提示了Ghrelin和炎症因子之间存在双向调节关系。

另外氧化应激也是炎症的重要原因，彼此能互相促进。近年研究证实，全身氧化应激会增加血浆中的Ghrelin水平。Ghrelin可作为一种保护性抗氧化剂[20]，其机制是Ghrelin通过下调凋亡标志物Bax、抑制细胞色素c释放、抑制活性氧形成、提高抗氧化酶活性、降低脂质过氧化抑制细胞凋亡。

2.2 Obestatin对炎症因子的调控Obestatin的免疫反应已在支持细胞、睾丸网、传出管、输精管、精囊、前列腺和精子中发现。既往研究还观察到Obestatin在大鼠肌间丛和间质细胞中的免疫反应以及在人体组织中观察到类似的Obestatin免疫反应细胞分布。在其发挥作用的机制方面，研究证实Obestatin可以减少促炎性IL1-β和TNF-α的表达和存在、增加白细胞、降低髓过氧化物酶组织活性[21]，减少丙二醛组织含量以及升高超氧化物歧化酶水平。此外，Obestatin具有抗细胞凋亡作用，其作用机制涉及PI3K、PKC-epsilon、PKC-delta和ERK1/2信号通路的激活以及一氧化氮通路(NO)和可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)/ 蛋白激酶G(PKG)通路的激活[16]。

3 Ghrelin/Obestatin系统与房颤的发病机制的联系

目前绝大多数研究支持了Ghrelin/Obestatin系统对心血管系统能发挥有益作用，近年来对Ghrelin的研究相对较多，其有益作用机制可以总结为通过对心血管细胞的直接作用和对自主神经系统活动的调节来实现的[22]。但目前Obestatin的细胞内激活通路及其在生理病理条件中的作用在很大程度上是未知的，Obestatin在心血管系统作用方面的研究比较有限，其对心脏的保护作用机制只揭示了其中一部分。在这些有益作用中，Ghrelin/Obestatin系统能改善房颤的危险因素以及改善心房重构，进而改善房颤的发展和维持。

3.1 Ghrelin和房颤危险因素的相关性目前的研究表明，Ghrelin对几乎所有房颤的可控危险因素都有改善作用，包括：心力衰竭、动脉高血压、冠状动脉疾病、慢性阻塞性肺疾病、肥胖、睡眠呼吸暂停综合征、以及糖尿病等[4]。生长激素促分泌受体1a (GHSR 1a)是Ghrelin的同源受体，研究发现，GHSR 1a在心肌细胞中表达，提示Ghrelin在心脏中也具有自分泌/旁分泌作用。研究[23]已证实，GHSR 1a的相关分子途径，能调节心肌细胞内钙浓度、抑制细胞凋亡前的级联反应和保护抗氧化损伤，而Ghrelin能增强内皮和血管功能，防止动脉粥样硬化，抑制交感神经激动。在心肌梗死后，外源性Ghrelin能维持心功能，降低致死性心律失常的发生率，减少细胞凋亡和心室重构，从而改善心力衰竭。高血压也是房颤的危险因素，有研究证实，Ghrelin通过短期机制调节血压，包括调节自主神经系统和直接血管舒张药活性，长期机制通过肾脏利尿[24]，输注Ghrelin可通过激活一氧化氮合成酶依赖和一氧化氮合成酶独立机制促进外周血管舒张，从而降低血压。慢性阻塞性肺疾病和睡眠呼吸暂停综合征也是房颤的危险因素，在一项荟萃分析[25]中，提示补充外源性Ghrelin可能是体重不足的慢性阻塞性肺疾病患者的一种治疗选择。糖尿病和肥胖也是房颤的危险因素，亦有研究[26]表明Ghrelin/Obestatin系统能对糖尿病和肥胖有积极作用。 Ma等研究[27]更进一步地直接发现房颤组患者的血清Ghrelin水平低于窦性心律组，而且房颤组患者用药物治疗后，血清Ghrelin水平显著提高，心功能明显改善，血清Ghrelin水平随着心功能的变化而改变，提示较低的血清Ghrelin水平可能是房颤发生的独立危险因素。

3.2 Obestatin系统和房颤危险因素的相关性对于Obestatin的研究亦能证明它和一些房颤的可控危险因素有相关性。过往研究发现Obestatin水平在患有缺血性心脏病的超重患者唾液中略微升高，而在患有2型糖尿病和肥胖症的患者血清中则降低，在慢性心力衰竭和恶病质患者以及自发性高血压大鼠中，Obestatin水平升高，这几种疾病都是房颤的危险因素。在其作用机制方面，Penna等[16]证明Obestatin通过激活PI3K/Akt/NO和PKG通路参与了肾上腺素能、内皮能或I/R应激，减轻了对大鼠心脏的过度刺激以及通过NO途径抵消内皮素- 1的血管收缩作用，对冠状动脉产生血管舒张作用。既往研究证明Obestatin通过PKC、PI3K/Akt或ERK1/2途径减少大鼠H9c2心肌细胞和孤立的I/R心室肌细胞的凋亡。

3.3 Ghrelin/Obestatin系统对房颤的维持和发展具有改善作用在心房结构学重构方面，炎症和氧化应激在心肌纤维化中起重要作用，由房颤引起的缺氧和缺血性病症将进一步加剧炎症和氧化应激反应，Ghrelin/Obestatin系统可能有抗炎和抗氧化应激作用。心肌细胞凋亡可以加重心房纤维化，由此导致的心肌重构和房颤的发生和持续密切相关。有文献报道Ghrelin可能通过降低血管紧张素 II1型受体的表达和抑制内质网应激通路的激活，在血管紧张素 II诱导的心肌细胞凋亡中发挥拮抗作用。另有研究者发现，未酰化的Ghrelin能通过抑制过量的胶原沉积减少心肌纤维化。最后，心脏脂肪组织可以分泌许多促炎细胞因子，堆积在心房周围的脂肪组织数量与房颤的风险和维持之间成正相关性[28]。而Obestatin具有调节脂肪生成的作用[29]，这更论证了Obestatin对房颤的积极作用。

在心房电重构方面，Ghrelin可能通过影响迷走神经传入神经降低心脏交感神经活性[3]。有研究[30]发现，结扎大鼠左冠状动脉30分钟后静脉注射Ghrelin 100 μg/kg可通过增加副交感神经活性降低室性心动过速的发生率，其直接机制和Ghrelin通过钙和钠通道的功能维持动作电位有关。相比对照组，接受Ghrelin注射的大鼠保存了更多的连接蛋白-43，研究发现炎症因素会导致心房连接蛋白-43减少，所以其间接机制可能和Ghrelin可以发挥抗炎作用有关。该研究进一步表明，降低的Ghrelin水平可能引起心房离子通道的变化，这反过来可能增加心房细胞无序复极化的可能性并促进房颤的发作。

4 结语与展望

综上所述，在房颤的发生、发展和维持中炎症起着重要作用，两者互相促进，导致房颤患者病情预后的恶化。而Ghrelin/Obestatin能发挥抗炎作用，可能在改善和防止房颤患者心房电重构和结构重构方面发挥作用。推测Ghrelin/Obestatin不仅对房颤的大部分危险因素都有改善作用，还直接通过参与免疫炎症的调控而影响房颤的发生和发展，但其具体的调控机制目前仍不清楚，需要以后更多的实验研究证实。