自噬在免疫应答与微生物感染中的作用

宫 婷

（辽宁省本溪市桓仁县农业农村局，辽宁 本溪 117000）

自噬是真核细胞内的一种程序性降解保护机制，首先细胞将待降解的蛋白质、细胞器等包裹后形成自噬体，然后借助溶酶体对其进行分解消化，从而为细胞提供能量，可以满足细胞的正常代谢、更新细胞器和维持细胞内环境。细胞通过自噬降解细胞内的长寿命蛋白质和受损伤的细胞器，让细胞即使在应激条件下，也可以获得循环利用的营养物质，也是继续生存的细胞进行细胞修复的重要途径。

1 先天性免疫

自噬是天然免疫应答的一个重要部分，但其活化的信号通路尚未完全清楚。

1.1 单核细胞/巨噬细胞自噬需要单核细胞/巨噬细胞的分化和激活。自噬缺陷也会导致一氧化氮（nitric oxide，NO）产生的减少、吞噬作用缺乏、损伤巨噬细胞的杀菌能力。在缺乏自噬的巨噬细胞中，线粒体和ROS存在聚集情况，导致促炎细胞因子（例如IL-1β）水平增加。

1.2 树突状细胞树突状细胞（Dendritic Cells，DCs）被感染后，会通过活化的Nod样受体（Nod-like receptors，NLRs）和Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）诱导自噬。自噬会提供胞浆和吞噬的细胞外抗原至溶酶体，从而进一步激活TLR、细胞因子分泌和抗原提呈。如果缺失自噬，会失去对线粒体和活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）的控制，导致DCs老化。

1.3 中性粒细胞自噬在嗜中性粒细胞胞外诱捕（neutrophil extracellular traps，NETs）的形成中起作用。NETs是经历NETosis细胞死亡的嗜中性粒细胞释放的抗微生物细胞外染色质结构。大部分研究表明，人和鼠的中性粒细胞最佳活化时均需要自噬。首先，在人中性粒细胞活化时诱导了自噬；其次，自噬缺陷会导致一系列的功能缺陷，包括鼠中性粒细胞脱颗粒的降低、人中性粒细胞对胞内菌杀伤性的降低、NET形成降低。由于老化的中性粒细胞功能降低，且自噬是中性粒细胞最佳活化所需，因此需要考虑老化的中性粒细胞的自噬现象是否降低，且自噬是否会改善已老化的中性粒细胞的功能。

2 适应性免疫

在自噬缺陷的小鼠中，B细胞和T细胞的分化和功能受到了影响，而浆样树突状细胞（plasmacytoid dentritic cells，pDCs）的发育分化却不受影响。自噬也有助于抗原递呈与加工，当抗原与LC3融合后，可促使MHC-Ⅱ将其递呈给CD4+细胞自噬与蛋白酶体也可通过直接降解抗原来调节抗原递呈自噬也可以调节MHC-Ⅰ抗原递呈通路。

2.1 T细胞初始T细胞接受刺激后，分化为Th1和Th2细胞，在这个过程中，细胞内出现了异常多的自噬小体。当细胞处于饥饿状态或外界存在压力时，细胞就很容易死亡。使用自噬抑制剂处理细胞或者敲低细胞中自噬基因的表达时，这种由Th2极化导致的细胞死亡可以得到有效缓解。同时，过度的自噬对机体及细胞而言也是非常有害的。

2.2 B细胞自噬是B细胞发育和发挥功能时所必须。敲除经典自噬基因（例如Atg5）的小鼠体内前体B细胞和新生的外周B细胞数量减少。

3 自噬与微生物感染

自噬可直接作用免疫细胞，通过调节其细胞功能，使机体可以抵御病原体入侵。但自噬是一把“双刃剑”，既可以对机体自身起到保护作用，也可被其它病原微生物利用，促进感染宿主细胞，造成宿主细胞损伤。目前许多种病原微生物均与自噬有着错综复杂的关系，通过研究自噬与微生物感染两者之间的关系，也为我们进一步研究病原微生物的感染机制和寻找抗感染的方法提供思路。

3.1 自噬清除微生物感染自噬抵御微生物入侵的机制之一是直接将入侵的微生物捕获后形成自噬体，然后与溶酶体融合，最后将微生物降解后再清除已有研究表明多种机制参与了调节这一过程，其中模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs）就是介导捕获入侵微生物的一个重要途径；PRRs通过识别微生物的分子标志，然后募集细胞内自噬装置将其捕获。第二种途径是因入侵的微生物消耗细胞内的营养，当细胞缺乏营养可以促进其自噬活性，有利于通过自噬清除入侵的细菌。第三种途径是Beclin-1与TLR信号通路中的TNF受体相 关 因 子6（TNF receptor-Associated Factor，TRAF6）相互作用，从而调节自噬活性。细胞为了启动自噬，首先要检测微生物是否已进入细胞质及其所在的位置，PRRs则在识别微生物中行使重要的功能。在感染的早期，TLR和NOD样受体（NOD-like receptors，NLR）也可以感知微生物的入侵而启动自噬过程；当细胞吞噬细菌时也可以诱导自噬；病毒感染细胞后在复制的不同阶段也可诱导细胞自噬，有利于病毒的清除；在抵御刚地弓形虫感染时亦有自噬机制参与。

3.2 自噬促进微生物感染某些细菌通过进化，可能产生逃避或利用自噬的新机制。结核分枝杆菌入侵宿主巨噬细胞后，通过阻止自噬溶酶体的酸化与成熟，从而阻碍了自噬进程，来逃避机体的免疫作用，这也为结核分枝杆菌在机体内的潜伏和结核病的复发埋下隐患。志贺杆菌则通过Ⅲ型分泌系统分泌的IcsB蛋白来逃避宿主细胞的自噬作用。沙门菌和军团菌则通过分泌系统来干扰宿主细胞中自噬体的成熟，通过诱导自噬体样结构的形成，甚至引起机体巨噬细胞发生程序性的死亡，从而使自身存活。幽门螺杆菌则能够诱导巨噬细胞形成自噬体，并可以在双层膜的自噬体内进行大量繁殖。

自噬也可能是某些寄生虫生长所必需的条件，如克氏锥虫。细胞自噬可以降解细胞器和一些衰老的蛋白质，却可以为克氏锥虫的发育提供营养，因此，自噬对克氏锥虫的整个发育周期均发挥着重要的作用。

一些病毒也可以抑制自噬或者通过劫持而利用自噬，逃避被清除，所以自噬在抵御病毒感染中的作用与细胞类型和种属有关。此外，自噬相关蛋白为人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV-1）复制所必需，病毒利用自噬小体的形成，促进自身的复制。

3.3 自噬在治疗策略中的应用前景长期以来，抗生素和干扰素等药物在抗感染性疾病中发挥非常重要的作用。但随着越来越多的抗生素滥用，细菌的耐药性也日益严重，病毒也在不断发生新的变异，逐渐获得了抗药能力。目前亟待解决的是找到一种新的抗感染方法，与抗生素不同的是不易产生耐药性，并且具有高效的抗菌效果。例如，通过使用药物来调节细胞自噬信号通路，目前已有研究表明该方法是有效的抗胞内感染途径，但是其具体的机制以及应用前景还有待进一步的深入研究；由于有的病原微生物与自噬的相互作用关系非常复杂，也使自噬在治疗中的应用受到局限。

4 结语

自噬对抵御微生物的感染发挥了重要作用，既可以直接清除病原体，亦可通过调节天然和获得性免疫应答来抵御微生物感染。深入研究自噬与微生物感染之间的关系，对于探索感染性疾病的有效治疗途径有重要意义。

近几年，在细胞自噬发生的分子机制方面取得了一些进展，但是自噬的信号转导途径、自噬的起源等诸多问题还尚不清楚，那么在今后的研究中应更多关注这些问题。