北京天坛医院张力伟教授团队推出重磅合作科研成果：揭秘BMP信号通路在脑癌（DIPG）亚型中的抑癌作用机制

2022年8月1日，国家神经系统疾病临床医学研究中心、国家神经医学中心、首都医科大学附属北京天坛医院神经外科张力伟课题组与清华大学生命科学学院郗乔然课题组合作，在Nature Cancer（2022年影响因子/JCR分区：23.177/Q1）上在线发表了题为“Context-dependent tumor suppressive BMP signaling in Diffuse Intrinsic Pontine Glioma regulates stemness through epigenetic regulation of CXXC5”的研究论文，系统性地阐述了BMP信号通路在ACVR1野生型，H3.3K27M突变型弥漫内生型脑桥胶质瘤中的抑癌作用，取得我国在世界范围内该肿瘤领域的重大成果。首都医科大学附属北京天坛医院张力伟教授、清华大学生命科学学院郗乔然副教授为论文共同通讯作者。清华大学的孙晔博士、闫坤博士，首都医科大学附属北京天坛医院的王一博士和徐骋博士，是本文共同第一作者。

弥漫内生型脑桥胶质瘤（Diffuse Intrinsic Pontine Glioma,DIPG）是发生在脑干桥脑内，呈弥散性生长，不易手术切除且无有效治疗手段的中枢神经系统恶性肿瘤。该类肿瘤高发于儿童，两年生存率小于10%，对患儿家庭造成极大的心理伤害和经济负担。因此DIPG一直是全球研究热点，但之前的研究尚未取得重大进展。首都医科大学附属北京天坛医院张力伟教授团队一直致力于脑干胶质瘤的科学研究，推动脑干胶质瘤的精准诊疗。

此前，团队已取得多项国际性领先的科研成果：首次发现脑干胶质瘤PPM1D基因功能获得性突变（Nature Genetics 2014）；开发脑干胶质瘤的脑脊液液体活检（Acta Neuropathologica 2019）；完成迄今最全面的脑干胶质瘤多组学图谱整合研究（Nature Communications 2020）等，本研究是张力伟教授团队多年扎根脑干胶质瘤研究领域后的又一项重大突破。

在大约80%的DIPG中，DIPG肿瘤发生的驱动因素来自组蛋白H3.1K27M和H3.3K27M突变。其中H3.3K27M突变的病人预后最差，而H3.1K27M突变病人有更长的生存期，两个DIPG亚群有着不同的致病机理和临床特征，所以分别研究这两个DIPG亚群的致病机制和潜在的治疗策略势在必行。骨形态发育蛋白（Bone Morphogenetic Protein，BMP）信号通路会根据肿瘤细胞环境行使其抑制或促进肿瘤的作用。造成BMP信号通路自激活的ACVR1突变与H3.1K27M突变共同促进约20%的DIPG亚群肿瘤的发展，但BMP信号通路对占比60%的ACVR1野生型，H3.3K27M突变型DIPG亚群的影响仍未知。

在此项研究中，研究人员首次系统性地研究了BMP信号通路在ACVR1野生型，H3.3K27M突变型弥漫内生型脑桥胶质瘤中的抑癌作用。首先，研究人员从现有的DIPG亚群的转录组分析中发现相对于正常的脑桥祖细胞及正常的脑桥组织，这一亚群DIPG细胞和组织都具有一致的、相对低的BMP信号通路活性。接下来，研究人员利用未经放化疗治疗的病人来源DIPG细胞系作为研究材料，通过将生物信息学分析和实验验证相结合，发现了ACVR1野生型，H3.3K27M突变型DIPG中高表达的BMP信号通路拮抗因子CHRDL1是造成其BMP信号通路异常下调的原因。高表达CHRDL1不仅和DIPG病人的不良预后正相关，而且实验证明CHRDL1是DIPG的促癌因子。进而，研究者展示了重新激活此DIPG亚群中BMP信号通路会通过SMADs发挥对DIPG体外和体内生长的抑癌作用。

研究人员通过转录组和表观遗传组分析进一步探究了BMP信号通路在此DIPG亚群中发挥抑癌作用的分子机制：激活BMP信号通路驱使此DIPG亚群退出干细胞状态，促进细胞分化，引起细胞周期停滞和细胞凋亡。并且，研究人员鉴定出BMP信号通路通过表观遗传调控下游靶基因CXXC5发挥抑癌作用。最后，通过药物筛选的方法，研究人员找到了可以激活此DIPG亚群中BMP信号通路并可能作为治疗DIPG的小分子药物——Dacinostat。

该研究系统论述了BMP作为抑癌信号通路在弥漫内生型脑桥胶质瘤中的作用机制并报道了DIPG潜在的新型治疗药物靶点，为进一步揭示DIPG发生发展机制奠定了理论基础，为未来DIPG的药物筛选、开发新型治疗手段等提供了新思路。

依托国家神经疾病医学中心、国家神经系统疾病临床医学研究中心等重要平台，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科将继续深入开展脑干和颅底肿瘤的基础及临床转化研究，不断推动脑肿瘤的精准治疗，以最终惠及患者，实现脑科学、脑医学的长远综合发展。