长期重复局部注射A型肉毒毒素疗效减退的原因分析及解决对策

秦亚辉，谭蕾蕾，朱明芳，李鹏辉，陈忱，贾燕，张亚坤，杨丽华，黄月

(郑州大学人民医院 ，河南省人民医院 神经内科，河南 郑州 450003)

0 引言

A型肉毒毒素(Botulinum toxin type A,BT-A)已被多项研究证实可以用于治疗面肌痉挛(HFS)、局灶性肌张力障碍、慢性偏头痛(CM)、肢体痉挛等疾病[1,2]，其不仅可以极大地改善患者的症状，而且提升了患者的生活质量、减缓了致残的机率[3]。目前肉毒杆菌毒素(BT)的治疗制剂主要由肉毒杆菌神经毒素(BNT)、复合蛋白（NAP）和赋形剂组成[4,5],这种BT制剂的药理特性结合了多种优势，主要体现在其弥散作用的增强、有效性增加及副作用可逆性[6,7]。这种药理特性在真实世界应用中也随之带来诸多问题，John-Ih Lee等人[8]的一项涵盖1351名患者的单中心、回顾性的研究表明，随着治疗周期的延长，不同适应证的患者会现不同程度的依从性下降以及治疗满意度的降低，这些情况产生的原因主要集中于药物有效性的减弱及非运动症状（尤其是心理因素的影响）的出现。这与先前IM Skogseid 和 E. Kerty等人的研究观点一致，反复无效治疗的累积效应可能会改变治疗的进程，从而使得治疗的效果变得更加糟糕[9]。本文详细阐明了BT-A在临床长期应用中产生这种患者依从性差、满意度低、甚至放弃治疗的原因，进一步探讨影响其有效性及作用持续时间的可能因素，为未来延长BT-A在临床上长期使用的有效周期，以及是否能够通过增加其注射间隔时间或提高注射可控剂量进一步优化治疗的效果、提高满意度奠定了有力的基础。

1 BT应用发展史

肉毒杆菌毒素(BT)最早被发现存在于腐烂的食物中，由厌氧菌肉毒梭菌产生[10,11]。根据其血清型分为7种（A-G），国际上经过研究证实有效且可用于临床的制剂主要使用的为BT-A和BT-B两种剂型[12]，目前国内被广泛用于临床各个领域的主要是BT-A型[13,14]。当前国内使用的BT-A剂型，主要是包括由美国食品药品管理局（FDA）批准的第一个BT产品，由艾尔建公司生产的onabotulinumtoxinA（BOTOX，中文商品名称保妥适）[15,16]；另外一种是获得中国食品药品监督管理局许可的兰州生物制品研究所生产的lanbotulinumtoxinA（LAN，中文商品名为衡力）[10]。20世纪70年代，BT-A最早被Alan B. Scott应用于治疗斜视[17]，后多项研究证实了其有效性，从此揭开了临床应用的序幕[18]。自从2002年FDA正式批准BT-A可用于美容领域治疗开始[19]，随着多项研究的深入开展，BT-A逐渐被批准应用于面肌痉挛，眼睑痉挛，其他局灶性肌张力障碍，运动障碍等疾病，截止到目前为止，神经领域已经成为其应用最广泛的领域之一。

Samantha Anne S等人的[20]一项基于162例HFS的1138次重复注射的真实世界的经验得知，目前BT-A针对HFS这类疾病优势在于以下几个方面：(1)疗效明确，起效时间相较药物快；（2）注射方式简单便捷，得益于其药理特性，副作用一般可逆；（3）相较于微血管减压术（MVD）这种手术方式而言，无创且侵袭性小。但其仅证实BT-A对于首诊的患者有明确的效果，且可作为面肌痉挛首选的治疗方式之一，这和之前大多数研究结果一致[21,22]。受限于研究人群的经济水平的原因，失访率的增加导致其并未阐明长期治疗的有效性及耐受性减低的原因。另外一项Batisti JP等人的针对100名患者重复注射550次的长达5年的随访周期的回顾性研究表明[23]，用BT-A治疗原发性HFS是有效、可持续且安全的。但是此研究受限于样本量较少，随访时间较短等，无法进一步证实长期治疗过程中是否可以通过改善注射剂量及注射间隔时间来改善治疗的结局。

肌张力障碍的特征是持续的肌肉收缩，经常引起重复的扭转运动或异常姿势[24]。目前相关研究已经表明BT-A是治疗原发性颈部肌张力障碍（CD）和眼睑痉挛(BSP)的首选治疗方式[25],其中原发性颈部肌张力障碍(又称痉挛性斜颈)是最常见的局灶性肌张力障碍的类型之一。另外，当BSP同是累及了口下颌部的肌肉，这种我们将其定义为Meige综合征，是颅部肌张力障碍的一种[26,27]。BSP一般是其最早期的改变，临床上BSP治疗过程中有时会演变成Meige综合征。虽然多项研究已经证实BT-A用于肌张力障碍的治疗的有效性及优势，但临床应用中仍存在争议。Bernd Leplow等人[28]的一项多中心的针对BSP和CD病人的问卷调查反映了这些问题，BT-A虽然对于首次注射的CD及BSP患者的疗效明确，但随着时间的推移，患者的满意度随着疗效的降低逐渐下降，这种改变会进而引发心理状态的转变，甚至有可能会加速疾病的恶化。目前尚没有大样本的研究详细阐明这种长期注射过程中出现反应持续时间缩短即疗效减退的原因，未来需要大量的研究来证实非运动表现即心理状态的改变（常见的包括焦虑和抑郁）是否会对以上疾病的长期疗效及预后产生影响。

另外，BT-A当前在神经领域的另一研究热点聚焦于头痛的治疗、预防及其作用机制的探讨，其中BT-A的大多数研究主要针对CM的预防及长期疗效的评价[29,30]。2010年，经FDA批准BT-A可以用于预防CM的发作、减缓其发作次数、改善其带来的生活质量的下降的影响[31,32]。Fan Cheng，Fayyaz Ahmed等人[33]的一项对于BT-A在CM长期应用中的安全性评价的研究表明，CM的患者基数较大，药物预防疗效较差，BT-A为CM提供新的预防策略，且长期应用有效性和安全性高、耐受性好。但人们目前对CM病理生理学基础的认识仍有待加深。另外，有多项研究表明，其治疗效果与注射者对于注射触发点肌肉的选择、注射技术及经验的丰富性有极大的相关性[34,35]。未来BT-A能否在头痛的治疗中发挥重要作用仍需要大规模、多中心、前瞻性的研究来证实。

2 影响反应持续时间降低的因素

2.1 BT制剂免疫抗体的产生

众所周知，BT-A在单次注射或短期治疗的有效性及安全性方面已经被大量研究证实。但是基于其药理特性，在真实世界的长期应用中会出现药物持续时间逐渐缩短甚至最后无效的状况，这种现象的产生不仅加重了患者的经济负担，而且有可能会延误患者病情，最终导致生活质量的下降，进而导致患者出现一系列运动症状和非运动症状的改变。Joel L Cohen等人[36]的一项基于BT-A长期应用的荟萃分析表明，这种患者长期治疗过程中出现的满意度和依从性的下降有可能和药物自身的免疫原性随着长周期注射剂量的累计导致抗体的产生相关；另外一项针对HFS患者随访周期长达16年的研究也证实了这种假设[37]，通过了解这种免疫抗性的发生发展过程，可以快速的找到产生这些问题的原因，为将来尽早找到应对策略奠定了基础。目前普遍认为产生免疫抗性的原因主要是依赖于BT-A制剂本身的结构，其中引入的外源性的蛋白和神经毒素的出现会影响其产生相对应的抗体，目前大多数研究认为针对NAP的抗体被认为会降低反应持续时间甚至会导致治疗失败现象的发生[38,39]。虽然大量的研究试图探索是否可以通过增加剂量来抵消免疫抗体带来的影响，但目前仍未达成一致的共识。另外，不同的制剂类型所产生的抗体的叠加是否会出现级联反应，加重患者出现继发无反应的现象，尚需要研究证实。有学者认为可以通过调整治疗间隔的周期或者利用血浆置换的方式来清除抗体造成的影响，目前仍待验证[40]。

2.2 继发无反应现象的产生

当前国内外指南一致认为，BT-A间隔注射周期为12周[21,41]。但在临床治疗过程中部分患者未到注射间隔周期即出现了症状加重，这常常会造成患者满意度及治疗信心的下降。出现这种现象的原因我们将之称为继发性无反应。继发无反应（SNR）是指患者在初始接受BT-A时获益，在后续多次治疗中出现疗效减退，甚至最终导致治疗失败[39]。先前的研究表明这种现象的产生大多归因于与BT-A产生的抗体相关，且认为随着时间的推移，抗体清除后，这种效应会随之消失。但Joaquim J. Ferreira等人[42]利用多变量条件逻辑回归模型来验证产生SNR的现象的相关性的研究表明，出现SNR的现象的原因不仅仅受限于其免疫原性的因素，而且和间隔注射中断时间过长、疾病的严重程度、以及注射的剂量相关。研究还强调最终治疗的效果极大的依赖注射者的经验和技术。

另外一项由位于芬兰的医疗机构使用BT-A随访周期长达25年的研究表明，出现SNR或者治疗失败的原因与BT-A的剂量、稀释、体积和扩散（扩散）相关。其次，注射者对目标肌肉的选择及注射的手法和剂量会极大的影响治疗的效果。通过探究这些现象发生的原因，在临床工作中可以及时预警，并且协助临床医生对这种现象做出快速的鉴别。及时早期识别不仅可以通过提升注射技巧及改善监测手段来有效的预防这类现象的发生，而且可以在随访中与患者沟通产生这种现象的原因，从而提高患者的满意度和依从性，让患者能够在长期治疗中获益。

2.3 非运动症状带来的不良影响

研究表明，大约由50%-70%的BSP和CD患者长期治疗中会伴随心理事件的发生，其中最为显著的是焦虑和抑郁[43]。目前已证实接受BT-A长期注射的患者在改善其症状的同时，可能对提升幸福感、自信心及生活质量带来巨大的影响[44]。Megan E. Wadon等人[45]涵盖297位CD患者的一项研究表明目前不仅要关注运动症状带来的影响和改变，还要关注这些非运动症状带来的生活质量的下降，这种心理状态的变化不仅会导致反应持续时间的下降，而且有可能会加速疾病的进展。目前发现产生心理事件的原因主要集中在以下几个方面：（1）部分功能的丧失导致的社交回避；（2）自卑情绪和病耻感，例如：HFS患者面容的改变；（3）社会功能的下降，例如：BSP患者有可能会导致失明，CD患者可能会带来身体的残疾等；（4）生活质量的下降。虽然已经证实早期关注心理事件的发生能使患者持续获益，但目前针对接受BT-A长期注射的患者是否需要早期预防性使用抗焦虑抑郁的药物尚未形成一致性的共识。未来仍要大量的前瞻性、多中心的研究来证实早期预防性的应用抗焦虑抑郁药物，是否可以延长反应持续时间、改善其治疗效果。

3 总结与讨论

随着对BT-A的作用机制的研究的深入，其在临床应用的适应证逐渐扩大至多种疾病。但随之也伴随产生了诸多难题。这使得临床医生不仅要关注BT-A注射治疗的短期疗效及安全性，还要关注其长期使用中可能出现的副作用及疗效减退现象产生的原因。目前持续作用时间的减退产生的原因主要集中在以下三个方面（1）BT-A药物本身：药物免疫原性随着剂量及注射次数的增加有可能会导致抗体的产生，但也有部分患者首次注射伊始即出现了原发性无反应的现象，在临床上要引起足够的重视；（2）患者方面：患者依从性较差及配合度较低，不能按时的配合周期性随访，及时沟通和反馈治疗效果，焦虑、抑郁等心理状态的改变同时也有可能加快疾病的进程，甚至导致治疗失败；（3）注射者方面：注射者的经验和技术，对目标肌肉的选择，及注射剂量的合理布局均会对药物作用持续时间产生影响。

未来的对于BT-A应用的关键问题在于精准施策及个体化的诊治，这不仅仅要求注射者拥有高超的技术和丰富的经验，而且需要开展大样本量的研究进一步制定出解决这些问题的策略，探索评估是否可通过单次增大注射剂量或调整间隔治疗周期来改善部分患者的治疗效果。另外，也提醒注射者需要及时关注患者运动症状以外的非运动症状的改变，尤其是心理因素的影响，这对临床医生在BT-A真实世界应用中的各个环节，包括制定更加合理且规范化的随访策略、探索良好的沟通技巧提出了更高质量的要求。

作者贡献：秦亚辉，谭蕾蕾，朱明芳，李鹏辉，陈忱，贾燕，张亚坤，杨丽华，黄月均参与了查阅文献和稿件撰写工作。