全膝关节置换术中止血带相关损伤的研究进展

纪能能，刘爱峰，吾米提·塔西，曹东东，张宇

(天津中医药大学第一附属医院骨伤科，国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300000)

全膝关节置换术(total knee arthroplasty，TKA)是治疗终末期膝关节骨病的有效方法[1]。在年龄超过60岁的亚洲老年人口中，约15%的女性及6%的男性患有膝关节骨关节炎[2]。大多数骨科医生在TKA中采用止血带，止血带的使用会提供更好地手术视野、减少术中出血量及手术时间、改善骨-骨水泥之间的交联[3]。但是由于止血带的使用及随后释放引发的机械性压迫和缺血再灌注(ischemia and reperfusion，I/R)，会造成骨骼肌、神经、血管及脑、肺、肾等脏器的损伤[4]，最终导致患者术后股四头肌萎缩、肌力下降，疼痛加剧，活动功能降低，康复及住院时间延长[5]，也可增加患者术后总出血量以及深静脉血栓等并发症发生率[6]。这些由于止血带引起的副作用通常被称为止血带相关损伤[4]。近年来，国内外报道了很多关于TKA术后止血带相关损伤并提出了相应的改善方法，本文对此进行总结归纳，现综述如下。

1 临床表现及病理生理机制

1.1 神经损伤 止血带导致的神经损伤是较为棘手的问题，患者神经损伤后导致神经麻痹，造成术后下肢失神经化，增加了患者跌倒的风险。目前研究考虑其机制可能包括机械性压迫和I/R损伤。当缺血组织和器官再次恢复血供时，可以发生一系列损伤，统称为I/R损伤[4]。I/R损伤最初是在患者四肢缺血再恢复血供时被发现，后来在心脏手术、器官移植、血管重建术后也发现了相似问题。

止血带充气会压迫其袖带下方的软组织，尤其会对神经造成机械性压迫损伤。一般止血带机械性压迫所导致的神经损伤是短暂的，但是随着止血带压力的增加，神经轴突损伤、随后的神经轴突变性以及伴随的靶肌肌纤维萎缩的风险也随之增加。另外因潜在神经传导功能减退，可能导致受损神经运动功能不完全恢复和/或伴随永久性的感觉缺失[7]。一项动物实验表明，基于长时间使用止血带出现的神经进行性损伤发生在组织学层面，包括烟碱乙酰胆碱受体簇破碎、运动神经末梢形态发生改变等[8]。Liu等[9]对比了术中使用止血带与不使用止血带TKA患者术后下肢表面肌电图，显示术后6个月内不使用止血带患者股四头肌活性更高。

也有研究认为造成神经损伤的原因不仅有机械性压迫还有缺血，究竟谁占主导作用仍然存在争议。一项采用止血带对狒狒后肢造成压迫损伤的试验，显示神经在受压区边缘而不是缺血最严重的袖带中心下方发生退行性改变[10]。另一项应用神经超微结构检查的研究显示，位于袖带下方压力最强区域的神经轴索及髓鞘会被推向袖带的边缘，这进一步证实了机械压迫是造成神经损伤的原因[11]。

1.2 疼痛 疼痛是TKA患者术后另一个严重的问题，尤其是慢性疼痛。Jawhar等[12]进行了一项荟萃分析，发现不使用止血带与使用止血带相比，患者术后15 d内疼痛程度更轻、术后2～3 d膝关节活动度更好。

造成疼痛的主要机制为：机械性压迫导致的软组织损伤3～6 h内，外周神经会将疼痛信号传递给脊髓使其表达环氧酶-1和环氧酶-2，引发脊髓炎症反应，进而促进兴奋性神经递质的产生，如谷氨酸；减少抑制性神经递质的产生，如甘氨酸。谷氨酸将进一步激活N-甲基-D天冬氨酸受体，其在诱导和维持中枢神经系统敏感性及患者术后慢性疼痛中起重要作用[13]。I/R除了导致受损细胞释放大量细胞炎症因子(组胺、缓激肽等)，也会吸引免疫细胞(中性粒细胞、巨噬细胞等)聚集于损伤部位，释放促炎细胞因子(肿瘤坏死因子-a、白介素-6、白介素-1b等)，进而诱导单核细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、软骨细胞和内皮细胞10～80倍表达环氧酶-2、前列腺素E2[14]。高浓度的前列腺素E2会增加中枢神经系统及外周神经系统敏感性，引起患者术后疼痛、延迟患者康复。

1.3 股四头肌肌力下降 股四头肌肌量及肌力是评价TKA成功与否最重要的因素之一，股四头肌肌力恢复不完全会大大提高患者跌倒的风险。大多数研究表明止血带会影响股四头肌肌力恢复。Wang等[15]进行了荟萃分析研究发现，与TKA术中全程使用止血带相比，只在假体安装前后使用止血带，术后可以显著减少患者实现直腿抬高目标所需的时间。然而，Ayik等[16]把65例进行TKA的患者随机分配到全程使用止血带组(止血带压力值为高于患者收缩压100 mm Hg，手术时间平均68 min)和不使用止血带组(手术时间平均72 min)，研究发现术后早期两组患者股四头肌肌力无明显差别。止血带是否会影响股四头肌目前仍存在争议，还需更多的临床研究去进一步证实。

股四头肌肌力下降的主要机制是：I/R诱导骨骼肌细胞发生一系类反应，严重抑制了蛋白质控制点活性，导致蛋白质合成减少；上调蛋白酶体依赖性肽酶活性导致蛋白质降解增加[17]；也会改变I/R组织基因转录图谱，上调与细胞应激反应相关基因的表达[18]。另外也有研究发现缺血也会导致骨骼肌细胞内离子和代谢发生变化，包括消耗过多三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)、细胞内酸中毒、细胞溶质钙超载[19]；同时会增加骨骼肌细胞内活性氧物质的产生，过量的活性氧物质与细胞的抗氧化能力严重失调，导致细胞蛋白质、脂肪、DNA被氧化[4]。Ejaz等[20]分别于术前、术后5 h之内每20 min收集进行TKA患者止血带部位的组织液，研究发现与不使用止血带患者相比，使用止血带引起的缺血导致患者组织中葡萄糖和丙酮酸水平明显下降，乳酸和甘油量明显升高，乳酸/丙酮酸比值升高。骨骼肌细胞的这些改变可能造成骨骼肌潜在的损伤，导致股四头肌萎缩、肌力下降。

1.4 血清学改变 TKA术后患者全身性应激反应会明显提高，临床中一般通过血清学检查来评估患者全身性炎症反应的剧烈程度，目前已有很多关于TKA术中使用止血带对患者全身性炎症反应的研究。止血带导致组织缺血，从而引起血管内皮细胞活化，产生氧自由基、细胞炎症因子；止血带释放造成的再灌注也会导致活化的血管内皮细胞产生更多的氧自由基、释放更多的细胞炎症因子，从而使局部及全身血液循环系统中氧化应激水平和炎症反应提升[21]。同时，血液循环系统中抗炎症因子也会增加，引起相应淋巴细胞、白细胞数量发生改变。Cao等[22]发现TKA术中半程使用止血带组与全程使用止血带组相比，患者术后12、24、48 h血液中肿瘤坏死因子-α、 C-C基序趋化因子配体2、穿透素-3、前列腺素E2、超氧化物歧化酶-1等化验结果更低，这表明全程使用止血带会使患者术后全身炎症反应更加剧烈。手术本身也会造成患者内分泌系统、免疫系统及循环系统发生变化，有研究通过对比TKA患者术后24 h、7 d血液中白介素-6值、C-反应蛋白值、肌酸磷酸激酶值、白细胞计数，发现使用止血带组与不使用止血带组患者化验结果无明显差别[23]。全身血液循环系统应激反应的提高是来自于手术本身还是来自于止血带造成的I/R损伤，应该被进一步研究。

1.5 血栓的发生 下肢深静脉血栓是TKA术后患者最为致命的并发症。止血带充气会导致患者中心血流量和全身血液循环系统阻力暂时性增加，诱导血液发生高凝状态并随之激活纤溶系统[24]。Aglietti等[25]把20例进行TKA的患者随机分配到使用止血带组和不使用止血带组，术后测量患者纤溶酶和血凝酶值，发现无止血带组患者血凝酶值更高，有止血带组纤溶酶值更高。然而，Zhang等[26]发现TKA术中不使用止血带与全程使用止血带相比，患者术后血栓及其相关并发症发生率更低。虽然目前仍然不能明确止血带所诱发的血液高凝状态和激活的纤溶系统谁占主导地位，但是对于深静脉血栓这种严重临床并发症，无论止血带使用与否，抗凝药物仍然是预防其发生的重要手段。

1.6 脑、肺、肾等重要脏器的影响 TKA中使用止血带对脑、肺、肾等重要脏器造成损伤已有诸多报道。研究发现TKA术中使用止血带可导致患者术后局部脑组织氧饱和度降低，可能造成患者术后认知障碍，肺组织氧饱和度降低导致患者缺氧[27]，肾小管功能损害[4]。I/R导致的毛细血管功能受损是造成远端器官损伤的重要原因[21]，其原因为I/R激活了毛细血管内皮细胞，使其产生过多的活性氧化物，导致各部分微循环中超氧化物和一氧化氮不平衡，引起全身性炎症反应。

2 改善方法

为了最大化利用止血带的优势同时使止血带相关损伤最小化，临床上提出了各种各样的解决方案。

2.1 抗炎药和抗氧化剂干预治疗 I/R会引起组织氧自由基及细胞炎症因子的大量产生及释放，过度产生的氧自由基与组织抗氧化能力严重失调，通过氧化细胞中的蛋白质、脂肪、DNA导致细胞损伤。抗氧化剂可以抑制氧自由基的产生，增强抗氧化酶活性，调节组织中的氧自由基水平。除了抗氧化剂，抗局部或全身炎症反应的干预措施也可对阻止止血带相关损伤起到重要作用。目前，抗氧化剂(如维生素C、n-乙酰半胱氨酸、低浓度氧等)及抗炎药(吸入性一氧化氮等)对TKA术后I/R损伤的治疗作用已得到证实[4]。

2.2 缺血预处理 缺血预处理是一种组织经历一个或多个一过性或短暂性I/R损伤周期，使组织产生少量的氧自由基导致适应性反应发生，以减少随后长时间的I/R损伤对组织造成的伤害。Oh等[27]进行了一项研究，把72例接受TKA的患者随机分配到缺血预处理组(术前应用高于患者2倍收缩压的止血带压力于患侧大腿进行3个周期、每周期5 min的止血带预加压)和无缺血预处理组，测量了患者局部脑组织氧饱和度、血清细胞炎症因子、乳酸脱氢酶含量和动脉血气，记录患者输血率及术后出血量。他们发现缺血预处理在术后可显著增加患者局部脑组织、肺组织氧饱和度、动脉氧分压与总吸氧量的比率，也可减少患者输血率、术后出血量及血清乳酸脱氢酶水平。这证明缺血预处理可以有效减少止血带的危害。

2.3 半程使用止血带 TKA术中使用止血带可以有效减少手术时间，但是额外节省的时间必须与其带来的危害相权衡。TKA术后并发症通常与止血带使用时长相关，临床研究支持止血带使用时间的安全范围小于90 min[28]，必要时应该放气再充气以延长止血带的使用时长。David等[29]认为TKA术中止血带应用时长不超过30 min，术后24 h患者的运动神经末梢只产生轻微的形态学改变，而超过30 min可导致骨骼肌运动终板去神经化。临床中出现了多种半程止血带使用方式，主要包含：(1)假体安装前后；(2)截骨前至肢体包扎完成；(3)切皮前至骨水泥硬化后；(4)假体安装前至伤口包扎完成。

与全程使用止血带相比，TKA术中半程使用止血带可以有效减少患者术后疼痛、肿胀及住院时长，改善患者股四头肌肌力、术后功能等。Chen等[30]对64位患者进行随机对照试验，对比半程使用止血带(截骨前至肢体包扎完成)与全程使用止血带失血量，研究结果表明虽然半程使用止血带术中出血量少量增加，但是术后出血量及总出血量却明显降低，输血率无明显差别。然而Wang等[15]进行的一项荟萃分析，发现全程使用止血带与只在假体安装前后使用止血带相比，在没有增加患者术后输血率及手术时间的情况下，减少了患者术中及总失血量。为了明确TKA术中止血带对骨水泥渗透程度的影响，Ozkunt等[31]把进行TKA的患者随机分配到全程使用止血带组、假体安装前后使用止血带组和不使用止血带组，研究发现术后6周骨水泥渗透程度三组之间差异无统计学意义。然而，Pfitzner等[32]发现TKA术中全程使用止血带患者胫骨骨水泥渗透厚度更好。TKA术中止血带对患者总失血量及骨与骨水泥之间交联强度的影响仍存在争议，需要更多的前瞻性随机对照试验进一步研究。

虽然TKA术中全程使用止血带方式可以有效减少手术时间、术中出血量，但是半程使用止血带可以显著降低止血带相关损伤、更有利于患者术后恢复。临床中我们应该根据患者具体情况选择相适应的止血带使用方式，尽量减少止血带使用时长。

2.4 止血带联合氨甲环酸 氨甲环酸是一种抑制纤溶系统的药物，通过竞争性抑制赖氨酸结合位点，从而抑制纤维蛋白溶解酶原活性，已成为减少心脏、骨科手术中出血量的常用药物。Huang等[33]进行了一项前瞻性随机对照试验，发现TKA术中使用氨甲环酸代替止血带可有效减少患者术后失血量、加快患者术后功能恢复。然而Patel等[34]的研究结果则表明，尽管输血率与并发症发生率无明显组间差异，但TKA术中单独使用氨甲环酸较单独使用止血带的手术时间更长、术后血红蛋白下降程度也更显著。TKA术中单独使用氨甲环酸还是止血带仍然存在争议，还需要更多的研究证实，但是氨甲环酸联合止血带已被大家普遍认同。Fillingham等[35]研究发现，与单独使用止血带相比，TKA术中联合使用氨甲环酸(止血带联合静脉点滴氨甲环酸)可以有效减少TKA患者术后失血量与输血率。TKA切皮前患者最好静脉点滴氨甲环酸，术中根据患者具体情况选择适合的止血带使用方式以减少止血带使用时长和/或降低止血带使用压力。

2.5 降低止血带压力 虽然TKA术中止血带压力越高止血带功能越有保障，但是它可能带来更高的患者术后并发症发生率。目前临床中并没有统一的止血带压力标准，有的倾向于使用统一的止血带压力。但是这些统一的压力值并没有考虑患者本身情况，如患者收缩压值、大腿形态及周长、血管弹性质量等，常常会导致临床中止血带压力设定值相较于患者本身止血带压力理想值过高。

有的倾向于根据患者收缩压值个性化制定止血带压力，止血带压力安全边际值为高于患者收缩压100～250 mm Hg。Pinsornsak等[36]的研究表明，TKA术中止血带压力设定值高于收缩压75 mm Hg与100 mm Hg、150 mm Hg相比，患者总失血量、下肢肿胀程度无明显差别，而术后疼痛程度、伤口并发症发生率更低。这提示我们临床中设置止血带压力应该尽量降低。同样，Kim等[37]发现TKA术中止血带压力设定值分别高于患者收缩压120 mm Hg和150 mm Hg相比，患者术后的血红蛋白值下降量、总失血量无明显差别，这表明止血带压力设定值高于患者收缩压120 mm Hg并不会增加患者总失血量。

目前有研究提出根据患者肢体闭塞压力(肢体闭塞压力被定义为在患者肢体的具体位置使用止血带所达到阻止动脉血液流入袖口远端肢体需要的最小压力[38])及患者具体的身体状况计算患者的最小使用止血带压力。Younger等[39]通过使用个性化自动测量止血带系统测定患者肢体闭塞压力来设定止血带压力，在手术视野无明显差异的情况下，试验组大腿止血带压力平均低于对照组标准压力19%～42%。个性化设定止血带压力可以有效减少袖带下组织所承受的压力及止血带相关损伤。

总而言之，TKA术中使用止血带，可能会造成患者神经、骨骼肌、循环系统，导致患者术后疼痛、股四头肌萎缩、发生下肢深静脉血栓以及脑、肺、肾等脏器损伤。临床中骨科医生在TKA术前应进行缺血预处理操作，术中尽量缩短止血带使用时长及压力，术前、术后口服一些抗氧化剂或抗炎药，可以有效降低止血带带来的相关损伤。