女性生殖系统恶性肿瘤超声引导下瘤内注射化疗药的疗效分析

孙源辰，黄瑛

（中国医科大学附属盛京医院超声科，沈阳 110004）

原发性肿瘤的治疗原则以手术为主，术后依据适应证给予相应的辅助治疗［1］。难治性复发性盆腔恶性肿瘤是指已接受新辅助放化疗联合手术或术后联合新辅助放化疗治疗的原发性盆腔肿瘤，又出现在照射野内或原发灶边缘。临床症状包括膀胱、输尿管、肠管等结构受压［2］，阴道出血，下肢浮肿，腰腿疼痛等［3］。此类患者若再次进行手术治疗，治疗难度大，且术后并发症多；若再次放疗，组织剂量受限，不良反应严重；而且既往接受过化疗的患者易对化疗药物产生抵抗［4］。因此，对于此类患者，传统治疗应用受限，亟需寻找其他有效的治疗方法。目前，超声介入技术已十分成熟［5］，本研究创新性地应用该技术穿刺盆腔恶性肿瘤并注射化疗药物，通过观察肿瘤大小的变化、有无新发病灶以及肿瘤标志物的变化判断其疗效。

1 材料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 一般资料：选择2016年4月至2021年5月中国医科大学附属盛京医院超声科收治的盆腔恶性肿瘤女性患者66例，排除样本量＜5例的病理类型的患者，排除数据丢失的患者，最终纳入55例。将所有患者按病理类型分为子宫内膜癌组（6例）、宫颈癌组（20例）和卵巢癌组（29例）3组。本研究获得医院伦理委员会批准，所有患者或家属均对本研究知情同意并签署知情同意书。55例患者中，剔除失访、退出研究及数据不完整的患者，最终共收集到39例患者的肿瘤大小和肿瘤标志物变化情况的资料。

1.1.2 纳入标准：经病理证实规范化治疗失败的盆腔原发肿瘤或转移肿瘤，经手术活检病理或穿刺活检病理证实诊断；卡氏功能状态评分标准评分≥70分；年龄18～80岁；预计生存时间＞3个月；心率＞60次/min；知情并自愿接受治疗方案，签署知情同意书；局部皮肤无破溃及感染，无化疗禁忌，可评估疗效的病灶。

1.1.3 排除标准：有手术指征者；妊娠及哺乳期女性；急性感染；有中枢神经系统症状者；过敏体质；白细胞＜4.0×109/L，血小板＜10.0×109/L、血红蛋白＜60 g/L；凝血机制障碍。

1.1.4 剔除标准：未严格执行治疗方案者；因严重不良反应不能耐受试验者；资料不全，无法进行不良反应评估和疗效评价者。

1.2 方法

1.2.1 瘤内注射药物及剂量：根据每位患者的体质量指数、病情严重程度和药物耐受程度配置药量。药物分为5类：注射用盐酸博来霉素（1.5万U/瓶，中国浙江海正药业有限公司）、雷替曲塞注射液（2 mg，中国南京正大天晴制药有限公司）、铂类（伯尔定注射液150 mg，美国Bristol-Myers Squibb公司；顺铂注射液10 mg，中国齐鲁制药有限公司）、单抗类（贝伐珠单抗注射液100 mg，中国齐鲁制药有限公司）、生物碱类（紫杉醇注射液30 mg，美国Bristol-Myers Squibb公司）。根据病灶位置选择经阴道或经腹进针。

1.2.2 注射方法：根据超声、CT或MRI了解病灶大小、位置及与周围组织的关系，选择合适的体位，常规消毒局部皮肤，注射麻醉药后，在超声引导下确定病灶的大小及位置，选定合适的区域进针，针头至病变部位回抽无血后注射化疗药。

1.2.3 近期疗效观察：参照实体肿瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1版，将近期疗效分为完全缓解（complete remission，CR），即所有病灶完全消失并至少维持4 周以上；部分缓解（partial remission，PR），即病灶最大径及其最大垂直径的乘积减少≥30%，并维持4周以上；稳定（stable disease，SD），即病灶的最大径及其最大垂直径乘积减少＜30%，或增大＜20%；疾病进展（progression disease，PD），即病灶最大径及其最大垂直径乘积增大≥20%，或有新病灶出现。有效率（overall remission rate，ORR）=（CR+PR）/总例数×100%。疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%。

1.2.4 肿瘤标志物检测：分别于治疗前和治疗4周后，采集空腹静脉血行血清学检测，检测的肿瘤标志物包括糖类抗原（carbohydrate antigen，CA）125、CA724、CA19-9、鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 一般资料比较

3组患者、年龄、体质量比较差异均无统计学意义，具有可比性。统计3组患者瘤内注药前的超声图像特征，包括肿瘤大小、边界、形状、囊实性、性质、回声以及彩色多普勒血流成像（color Doppler flow imaging，CDFI），结果显示，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 3组一般资料比较Tab.1 Comparison of general information of the 3 groups

2.2 近期疗效比较

如表2所示，子宫内膜癌组、宫颈癌组、卵巢癌组ORR分别为80.0%（4/5），40.0%（6/15），63.2%（12/19），平均ORR为61.1%，3组比较差异无统计学意义（P=0.292）；DCR分别为85.7%（30/35），80.0%（12/15），89.5%（17/19），平均DCR为83.2%，3组比较差异无统计学意义（P=0.584）。说明经皮瘤内注射化疗药的疗效与肿瘤的病理类型无关。总体ORR为56.4%（22/39），DCR为84.6%（33/39）。平均和总体DCR均＞80%，说明超声引导下经皮瘤内注射化疗药具有显著的疾病控制效果。

表2 3组瘤内注射化疗药后的近期疗效Tab.2 The efficacy of the injection of chemotherapy drugs within tumors of different pathological types

于超声引导下瘤内注射化疗药前后，观察盆腔超声图像变化。如图1所示，49岁卵巢癌患者初次治疗时，可见盆腔内4.4 cm×5.8 cm不规则肿物，边界模糊，内部呈不均匀中低混合回声伴无回声液性区（图1A）；第1个疗程末次治疗时，可见4.4 cm×2.7 cm实性中低混合回声肿物，边界模糊，形态不规整，无回声液性区消失（图1B）。48岁宫颈癌患者初次治疗时，可见盆腔内2.88 cm×2.57 cm类圆形肿物，边界欠清，内部呈不均匀中低混合回声，CDFI可检出血流（图1C）；第1个疗程末次治疗时可见盆腔内1.5 cm×1.3 cm不规则肿物，边界欠清，内部呈不均匀低回声（图1D）。

图1 超声引导下瘤内注射化疗药后盆腔超声图像变化Fig.1 Changes in pelvic ultrasound images after ultrasound-guided intratumoral injection of chemotherapeutic agents

2.3 肿瘤标志物变化情况

如表3所示，经皮瘤内注药后，卵巢癌患者的CA125水平较注药前降低，差异有统计学意义（P=0.017），其他肿瘤标志物水平则无显著变化。

表3 3组患者经皮瘤内注射化疗药前后肿瘤标志物含量（，U/mL）Tab.3 Tumor marker levels before and after percutaneous intratumoral injection of chemotherapeutic agents in 3 groups of patients（，U/mL）

表3 3组患者经皮瘤内注射化疗药前后肿瘤标志物含量（，U/mL）Tab.3 Tumor marker levels before and after percutaneous intratumoral injection of chemotherapeutic agents in 3 groups of patients（，U/mL）

2.4 不良反应

39例患者局部瘤内注射化疗药后，4例出现不良反应。其中，3例为发热（38.0 ℃、38.2 ℃、40.0 ℃），1例为腹胀，胃部不适，进食差，阴道流黄色黏稠液体，外阴破溃肿胀疼痛。其余患者均无不适症状。

3 讨论

难治性复发性妇科恶性肿瘤可复发于阴道断端、淋巴结、盆腹腔，甚至腹腔外。使用细胞毒性药物化疗是恶性肿瘤的常规治疗方法［6］，但多种化疗药物可导致免疫抑制［7］。全身给药可对正常组织产生明显的毒性作用，甚至可导致全身淋巴耗竭［8-9］。研究［10-11］表明，局部给药在免疫治疗中可引发全身抗肿瘤免疫反应。局部给药剂量较低，不仅比全身给药更安全，还可增强抗肿瘤免疫反应，形成长期免疫记忆效应［12-14］，进一步提高疗效。本研究创新性地利用超声引导经皮对难治性复发性盆腔恶性肿瘤内注射奥沙利铂、博来霉素等化疗药，结果显示，对子宫内膜癌和卵巢癌产生了一定的控制和治疗效果，对宫颈癌起到了很好的病情控制作用。

肿瘤标志物作为肿瘤组织产生的一种蛋白质，通过参与肿瘤血管的生成，保证了肿瘤细胞在增殖过程中的营养供应，并协助其增殖、浸润和转移［15］。CA125主要用于卵巢癌和子宫内膜癌的早期筛查与诊断、疗效评估及预后评价，是临床上广泛应用的血清学肿瘤标志物［16-17］。本研究结果表明，超声引导下经皮瘤内注射化疗药能显著降低复发性卵巢癌患者CA125的表达。复发性卵巢癌的肿瘤标志物表达谱的变化原因复杂，其他肿瘤标志物对病情的判断意义有限，CA19-9联合CA125更常用于卵巢黏液性肿瘤诊断，CA724对卵巢肿瘤诊断的特异性不如CA125，且CA125与CA724联合诊断效能低［18-19］，研究［20］表明，治疗后CA125、CA19-9、CA724中任何一种肿瘤标记物的数值升高未必与肿瘤相关。SCC是诊断宫颈癌及其预后复发的首选肿瘤标志物，本研究中宫颈癌组患者治疗前后SCC几乎无变化。尽管不排除本研究存在样本量过少的问题的可能，但宫颈癌患者SCC水平在正常范围内的现象是存在的［21］。另有文献［15］表明，只有当宫颈癌治疗后或复发时SCC水平比治疗前升高≥4 ng/mL时，SCC才可用于判断宫颈癌的预后和复发。

瘤内注药治疗恶性肿瘤具有解剖定位准、局部药物浓度高、临床疗效明显、对正常组织损伤小、不良反应小、局部并发症少以及治疗的可重复性强等优点，有研究［22-23］表明瘤内注药可在一定程度上提高患者的生存率，延长生存期。一项17例恶性转移肿瘤患者的研究［22］结果显示，患者1、2、3年生存率分别为88.2%、47.2%、23.5%。本研究属于回顾性研究，有一定的局限性，如样本量有限，未能长时间随访。

本研究首次报道了超声引导下向妇科恶性肿瘤内部注射化疗药的效果。结果显示，超声引导下瘤内注射化疗药对难治性复发性盆腔恶性肿瘤患者病情控制效果显著。进一步提高超声引导下盆腔肿瘤穿刺的准确性，针对不同病情选择不同的化疗药、剂量配比以及注药方式，均可减少并发症的发生，降低肿瘤标志物的表达水平。综上所述，对于难治性复发性盆腔恶性肿瘤患者，超声引导下经皮穿刺瘤内注射化疗药是一种创新性的治疗方法，为延长患者的生存期提供了一种新选择。