中药泽漆抗肿瘤作用文献研究*

刘金辉 方亚妮 贺太平

(陕西中医药大学医学技术学院，陕西 咸阳 712046)

中药泽漆[1]，又名五朵云、五凤灵芝、猫儿眼睛草、绿叶绿花草等，为大戟科大戟属植物泽漆的干燥全草，广泛分布于全国，首记载于《神农本草经》。泽漆性微寒，味辛、苦，有毒，归肺、小肠、大肠经，具有良好的利水消肿、消痰退热、散结杀虫等功效[2]。主要用于治疗水气肿满，痰饮喘咳，疟疾，菌痢，瘰疬，癣疮，结核性痿管，骨髓炎等疾病。

目前，国内外学者已从中药泽漆中分离提取出多种化合物，其中符合类药五原则且生物利用度较好的活性分子超过10种[3]。现代研究证实，泽漆除具有消炎、抗菌、杀虫、抗氧化等功效外，还具有明确的抗肿瘤作用[4-5]。单药泽漆及泽漆与其他中药配伍对肺癌、肝癌、宫颈癌、食管癌等多种恶性肿瘤均有显著的抑制作用[6-10]。本文主要对近年来泽漆抗肿瘤的作用及机制进行综述，为传统中药泽漆应用于肿瘤临床治疗提供参考。

1 泽漆抗肿瘤作用及机制

1.1抑制肿瘤细胞的生长与增殖 不可控制的生长与过度增殖与恶性的肿瘤的发生发展密切先关。Hua等分析了三种由泽漆中提取的二萜类化合物对人肺腺癌NCI-1975细胞、肝细胞癌HepG2细胞以及人乳腺癌MCF-7细胞的生长抑制作用，结果证实化合物euphoscopoid B对三种肿瘤细胞均有较强的毒性作用，其中对MCF-7的抑制作用最强，其IC50值为(30.23±4.18)μmol·L-1[11]。Wang等基于MTT实验证实，泽漆中分离得到2种高含氧二萜化合物(Euphelionolides)能显著抑制MCF-7细胞和前列腺癌PANC-1的活性[12]。有学者从泽漆甲醇提取液中分离得到3种二萜化合物(Euphoheliphanes A-C)，并证实这三种化合物均可在体外抑制6种肾癌细胞的活性，且IC50值均小于50 μmol·L-1[13]。

Li等发现泽漆活性成分大戟苷(Euphornin)处理人宫颈腺癌Hela细胞48 h后，阻滞于G2/M期的肿瘤细胞显著增多，且造成Hela细胞CDK-1磷酸化丰度升高，表明Euphornin抑制Hela细胞增殖的机制与调节CDK-1信号通路活性有关[14]。

Wnt/β-catenin途径是由配体Wnt与膜蛋白受体结合激发的一组多下游通道的信号转导网络，被证实与多种恶性肿瘤细胞的发生、增殖、侵染和转移密切相关[15]。Tong等基于western blot分析证实，由泽漆等十味中药配制的芪玉三龙汤可显著下调Lewis肺癌组织中wnt/β-catenin通路节点因子Wnt1/2/5a、GSK3β和β-catenin的表达或磷酸化程度，提示该通路是芪玉三龙汤抑制Lewis肺癌生长的关键[16]。

1.2诱导肿瘤细胞凋亡 细胞凋亡是一种由基因控制的程序性细胞死亡过程。有效的诱导肿瘤细胞进入凋亡途径是各类抗癌疗法的核心思路之一，也是中医药抗肿瘤研究的主要方向[17-18]。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶家族(caspase)是细胞凋亡的发起者和执行者，其活性主要受线粒体和死亡受体介导信号通路调控[19]。

Li等发现euphornin在抑制Hela细胞生长的同时，可以剂量依赖的方式促进Hela细胞的凋亡，其作用主要依赖于caspase3/8/9/10介导的激活来实现[14]。另有研究证实泽漆中分离出的2种三萜化合物(euphorbatrine)可有效促进Hela细胞的凋亡，且该作用不依赖于MLKO介导的程序性坏死[20]。

Cheng等基于肝细胞癌SMMC-7721荷瘤小鼠模型，研究了泽漆乙酸乙酯提取物对SMMC-7721细胞的影响。结果显示泽漆乙酸乙酯提取物不仅能有效抑制移植瘤的生长，且高剂量(200 μg·mL-1)提取物比等同浓度的5-FU抑制效果更加显著。该研究进一步证实，泽漆提取物处理可显著上调移植瘤细胞caspase3的表达，并改变Bax/Bcl-2的相对丰度比，提示其诱导细胞凋亡的机制可能是通过线粒体途径激活caspase3信号通路[21]。另有研究证实，泽漆乙酸乙酯提取物不仅能抑制三阴型乳腺癌MDA-MB-231细胞的生长，同样可以通过增强活性氧(ROS)所致的线粒体损伤诱导MDA-MB-231细胞发生凋亡[22]。

凋亡抑制蛋白Survivin可通过抑制caspase3/7以及与CDK4相互作用阻断细胞凋亡，其在多种恶性肿瘤高表达，与肿瘤的诊治及患者预后密切相关[23]。Tong等的研究表明，芪玉三龙汤可显著下调Lewis肺癌组织中的survivin丰度，暗示芪玉三龙汤可能通过下调survivin达到诱导Lewis肺癌细胞凋亡的功效[16]。

1.3抑制肿瘤细胞迁移、侵袭与转移 肿瘤转移指肿瘤细胞脱离原发病灶继而扩散至周围组织器官或在远端组织沉降，并在到达继发组织器官后继续生长增殖，生成新病灶的过程[24]。临床研究证实，肿瘤转移是造成90%以上癌症患者死亡的重要诱因[25]。

基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)能降解细胞外基质中的各类蛋白质组分，进而消除肿瘤细胞侵袭和转移的屏障，与恶性肿瘤的迁移、侵袭和转移密切相关[26]。Cheng的研究结果表明，200 μg·mL-1泽漆乙酸乙酯提取物处理可显著降低SMMC-7721细胞移植瘤组织中MMP9的表达量，同时上调肿瘤转移抑制蛋白nm23-H1的表达，提示泽漆中的活性成分可通过调控MMP9和nm23-H1的表达来抑制SMMC-7721细胞的转移[21]。

1.4逆转肿瘤多重耐药 多重耐药(multiple drug resistance，MDR)是恶性肿瘤临床化疗失败的重要原因之一，表现为肿瘤耐受一种抗癌药物后，继而对其他结构不同、作用机制各异的其他抗癌药产生交叉耐药性[27]。ATP结合盒式蛋白(ATP-binding cassette transporter，ABC)过量表达是MDR产生重要机制，其中P-糖蛋白(permeability glycoprotein，P-gp/MDR1)在介导MDR中扮演着至关重要的角色[28]。

邵远等基于MTT法探索泽漆乙酸乙酯提取物对MDR介导的人胃癌SGC7901/DDP(顺铂耐药)细胞株多重耐药的逆转作用，证实10 μg·mL-1及20 μg·mL-1的泽漆提取物均能显著增强耐药细胞对顺铂和5-FU的敏感性，其机制可能与下调肿瘤细胞MDR1及LRP基因的表达有关[29]。Mai等从泽漆中分离得到17种的麻枫树烷型二萜化合物(Helioscopianoid A～Q)，并证实20 μM的helioscopianoid H或P可将P-gp介导的人乳腺癌耐药株MCF-7/ADR对阿霉素的摄入量提升至原来3倍[30]。此外，该研究团队从泽漆中分离得到的两种二萜酯类化合物Heliosterpenoids A和B，同样可显著提升P-gp介导MCF-7/ADR细胞对阿霉素的摄入量，且Heliosterpenoids A被证实可显著抑制人乳腺癌细胞MDA-MB-231的生长[31]。

2 结论与展望

综上所述，目前研究结果证实泽漆的多种活性成分与不同提取物均具有明确的抗肿瘤作用，对于肺癌、乳腺癌、宫颈腺癌以及胃癌等多种恶性肿瘤的治疗，有较大的临床转化潜力。泽漆的抗肿瘤机制包括抑制肿瘤细胞的生长和与增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞迁移、侵袭与转移以及逆转肿瘤细胞的多重耐药等。同时，本文对已阐明的泽漆抗肿瘤机制及其涉及的具体靶点分子和信号通路进行了探讨，为泽漆及其方剂应用于恶性肿瘤的临床治疗提供了一定的支撑。

尽管相关实验探索已取得较大进展，但目前关于泽漆抗肿瘤作用及机制的研究仍局限于体外细胞与动物移植瘤模型的初步阶段，且机制研究多集中于候选基因或特定信号通路，缺少全面客观的组学分析。因此，在真正广泛用于恶性肿瘤的临床治疗之前，仍需首先开展相关的药物临床研究，以明确其在人体内的作用效果。此外，与其他中药一样，泽漆所含的化学组分非常复杂，需结合网络药理学和实验研究，进一步挖掘其抗肿瘤的关键靶点和信号途径。随着中西医结合的持续深入，泽漆在恶性肿瘤的临床治疗中的潜力将不断被挖掘，有望成为具有良好应用前景的抗肿瘤药物。