腹膜癌新发病例的流行病学研究

杨锐，苏延冬，马茹，安松林，林育林，李雁

0 引言

腹膜癌（peritoneal metastases,PM）是指在腹膜上发生和发展的一类恶性肿瘤，包括原发性PM和继发性PM两种。前者的典型代表是原发性腹膜癌和恶性腹膜间皮瘤（malignant peritoneal mesothelioma,MPM）。后者是各种肿瘤所形成的腹膜转移癌，常见的是胃肠道肿瘤及妇科肿瘤的腹膜转移癌。根据临床确诊PM的时间不同，继发性PM可分为同时性PM和异时性PM。同时性PM是指初诊恶性肿瘤时即发现腹膜转移，包括腹水中检测到癌细胞和（或）术中发现腹膜转移。异时性PM是指恶性肿瘤患者接受以根治性手术为主的综合性治疗后，随访期间发现的腹膜转移[1]。

既往PM被认为是一种终末期疾病，但近40年来，随着对PM认识的转变，肿瘤学界将其视为一种可治性区域癌转移，以此开创了以肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery,CRS）加腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC）为核心的综合治疗体系，显著改善了患者生存[2]。虽然HIPEC在腹膜癌中已有应用[3]，但CRS+HIPEC技术复杂、操作难度大，对肿瘤学医师以及专科护理团队要求极高，一般只能在规范化腹膜癌诊疗中心开展此类手术。然而目前国内规范化PM诊疗中心少，患者群体大，急需建立足够数量的专业化腹膜癌中心，但国内尚缺乏PM相关流行病学数据。因此本文旨在根据我国国家癌症中心发布的癌症新发病例统计数据，结合PM的临床预后资料，按照临床流行病学的研究方法，估算我国所需PM诊疗中心数，为CRS+HIPEC的技术推广及PM诊疗中心的建设提供数据支撑，促进腹膜肿瘤学科发展。

1 胃癌腹膜转移

胃癌（gastric cancer,GC）是全世界最常见的恶性肿瘤之一，约占恶性肿瘤总例数的5.7%，其导致的死亡例数在恶性肿瘤中居第3位[4]。GC常见的转移方式包括直接浸润、淋巴转移、血行转移、腹膜种植转移等。腹膜种植转移是指GC细胞脱落种植于腹腔壁腹膜或脏腹膜表面，并在局部定植增生形成转移灶。因GC PM多为腹腔弥漫性病变，多数分期系统均将其归为晚期病变，指南推荐行姑息化疗或支持治疗[5]。据文献报道，GC PM患者仅接受支持治疗，中位生存期仅为3～4个月[6-7]。接受姑息性化疗的患者，由于血浆-腹膜屏障的存在，系统化疗难以在腹腔局部病灶达到有效的药物浓度，效果较差，中位生存期仅为8～10个月[8]。然而如果经选择的GC PM患者，接受了规范化的CRS+HIPEC治疗后，中位生存期能达到11～21个月，极少数甚至可达到临床治愈[8-10]。

2014年荷兰的一项GC流行病学研究统计分析了1995—2011年间在埃因霍温癌症登记处（The Eindhoven Cancer Registry）登记的5 220例GC患者，数据显示，约14%的患者在初诊时即发现存在PM[6]。另一项来自荷兰国家癌症中心的GC流行病学数据显示，2008—2017年虽然GC发病率下降，但同时性GC PM率持续上升，最高为2017年的27%[11]。GC患者在行GC根治术后有一部分患者仍然会出现肿瘤复发，其中一部分为PM。国外有研究统计，GC根治术后43%的患者会出现PM复发，即异时性PM，12%的患者出现淋巴结转移复发，22%的患者局部复发，25%的患者多部位转移复发[12]。

据中国国家癌症中心统计，2015年中国新发GC患者例数约为679 100例[13]，90%患者（n=611 190）初诊时即为进展期GC；14%患者（n=95 074）确诊时已发现了PM，其余76%患者（n=516 116）在接受GC根治术后，又有43%患者（n=221 930）会出现以PM为主要形式的复发[14]，这样算来每年新发GC患者中出现同时性PM和异时性PM的总例数为317 004例。根据估计，一个规范的PM诊疗中心年手术量大约为365台，要满足中国每年新发GC PM患者的就诊需求需要大约869个PM诊疗中心。

2 结直肠癌腹膜转移

结直肠癌（colorectal cancer,CRC）发病率在全世界位居所有肿瘤中的第3位，死亡率位居第2位[3]。腹膜是结直肠癌常见的转移部位，预后较肝、肺等转移差。荷兰埃因霍温癌症登记处的一项流行病学调查显示，CRC PM患者的中位生存期仅为6个月，远低于其他器官远处转移的15个月[15]。既往研究发现，与系统化疗或姑息手术相比，CRS+HIPEC可显著提高CRC PM患者的无病生存率，降低复发风险，延长生存期达到14～54个月，且不会增加与治疗相关的死亡率[16]。然而PRODIGE7的结果表明，结直肠癌腹膜转移患者接受CRS或CRS+HIPEC治疗后的生存无显著差异[17]，这在肿瘤学界引起了巨大争议。因此在第11届国际腹膜癌大会上，全球的腹膜肿瘤学家针对该研究，进行了深刻的分析和探讨，最终认为，该研究在入组患者、HIPEC方案等方面存在明显不足，其结果不足以否定HIPEC的治疗作用，该方案采用的是大剂量奥沙利铂方案，时间仅为30 min，但腹膜癌领域都知道大剂量奥沙利铂方案不良反应较大，以丝裂霉素为主的方案应用更加广泛。其次，更广泛的HIPEC方案时长为60～90 min，30 min难以充分发挥HIPEC的疗效。van de Vlasakker等[18]进一步指出“以手术为主的整合治疗”的根本原则：以CRS为核心，HIPEC为必要辅助，且必须符合肿瘤药物治疗“机制互补、疗效协同”的基本原理。

国外的多项流行病学调查数据显示，CRC患者初诊时出现PM，即CRC同时性PM的发病率约为5.5%[19-22]。非PM患者在接受根治性手术为主的治疗后，出现异时性PM的发病率约为3.1%[15,21-23]。根据中国国家癌症中心统计的数据，2015年中国新发CRC患者例数约为376 300例[12]。参考国外流行病学统计的CRC同时性/异时性PM的发病率，可估算出中国每年新发的CRC PM患者的例数约为31 721例，由此推算大约需要90个PM诊疗中心，才能满足中国每年新发CRC PM患者的治疗需求。

3 卵巢癌腹膜转移

卵巢癌（ovarian cancer,OC）是第二常见的妇科肿瘤，是引起女性肿瘤患者死亡的最主要原因。全球范围内，每年有超过20万女性新诊断为OC[4]。其中大多数患者就诊时已处于临床晚期（FIGO Ⅲ～Ⅳ期），肿瘤已经累及腹膜或已发生远处转移[24-25]。

根据美国SEER（The Surveillance,Epidemiology,and End Results）数据库统计（https://seer.cancer.gov/statfacts/html/ovary.html.），美国OC年发病率为10.9/10万，死亡率为6.5/10万。OC患者初诊时，病变局限于原发部位者仅占16%，剩余84%的患者已经出现区域性淋巴受累或是远处转移。OC患者的平均5年生存率大约为49.1%，且出现远处转移后5年生存率显著下降，仅为30.3%。du Bois等综合分析了3项前瞻性随机Ⅲ期多中心试验，其中FIGO ⅢC期或FIGO Ⅳ期的OC患者接受完全性CRS治疗后，中位总生存期分别能达到81和55个月[26]。

根据中国国家癌症中心统计，2015年中国新发OC患者例数约为52 100例[12]。这部分新诊断的OC患者中，有75%的患者在确诊时已是晚期OC，而在这些晚期OC患者中75%的患者已经出现或将会出现PM[27]。这样估算，每年新发OC患者中约有29 306例会存在PM。根据1个PM诊疗中心年手术量365台来计算，中国需要80个PM诊疗中心来满足OC PM患者的诊疗需求。

4 腹膜假黏液瘤

腹膜假黏液瘤（pseudomyxoma peritonei,PMP）是一种恶性肿瘤临床综合征，可由多种脏器原发性黏液性肿瘤腹腔播散导致。据文献报道，约90%以上的PMP都是来源于阑尾黏液性肿瘤，少部分源于卵巢、结肠、脐尿管等脏器的原发性黏液性肿瘤[28]。

2000年前，国内外PMP的流行病学调查很少。2008年荷兰的一项全国性调查显示，PMP患者中，男性的中位诊断年龄为63岁，女性为62岁，而据NKI（Netherlands cancer institute）数据库统计，PMP的中位诊断年龄为57岁（30～77岁）[29]。一项挪威和英格兰的PMP流行病学调查，统计了2009—2018年10年间PMP的发病率，结果显示，10年间两个国家的平均发病率皆为3.2/100万[30]。

2008年，国际腹膜表面肿瘤协作组（peritoneal surface oncology group international,PSOGI）就CRS+HIPEC治疗PMP达成首个专家共识[31]。2012年Chua等[32]的一项多中心回顾性研究统计分析了2 298例接受CRS+HIPEC治疗的PMP患者，结果显示，中位生存期为196个月，中位无进展生存期达到98个月，10年和15年生存率分别为63%和59%。

目前国内尚缺乏PMP的临床流行病学研究，国外大量相关研究显示PMP发病率为2/100万～4/100万[28]。以3.2/100万作为我国PMP发病率预估值，我国现总人口数大约为14亿人，按照3.2/100万的发病率来算，我国每年新发的PMP患者约为4 480例，要满足4 480例PMP患者的就诊需求大约需要12个PM诊疗中心。

5 恶性腹膜间皮瘤

MPM目前的病因和发病机制相关研究较少，目前已知的致癌因素包括化学致癌因素，如石棉及其他矿物质纤维等，物理致癌因素如慢性腹膜炎等以及某些生物致癌因素。其中石棉是其主要的物理致癌因素，平均潜伏期为30～40.9年。据报道，我国很多地方仍存在石棉厂，主要存在于吉林省集安市、辽宁省锦州市、青海省茫崖市、四川省彭州市以及河北省涞源市。考虑到国内仍然存在相当数量的石棉厂，所以预估未来我国恶性间皮瘤患者的数量仍会上升[33-35]。

目前MPM在全球范围内的流行病学数据差异较大，且我国研究很少，2000年前几乎没有相关数据。Zhao等[36]国内学者对我国2000—2013年间的MPM患者进行了流行病学调查研究，发现2013年MPM的年龄标化发病率为1.71/100万，且发病率呈逐年递增的趋势。2008年Yan等[37]的一项多中心研究显示，405例接受CRS+HIPEC的MPM患者，中位生存期为53个月，3年和5年生存率分别为60%和47%。

以Zhao等[36]对我国2013年MPM进行流行病学研究的结果作为我国MPM发病率的预估值。目前，我国现总人口数大约为14亿人，按照1.71/100万的发病率来算，我国每年新发的MPM患者约为2 394人，要满足这部分患者的诊疗需求，大约需要7个PM诊疗中心。

6 总结

根据以上统计，我国每年新发腹膜癌患者总数约为384 905例，其中占比最大的是GC PM（82.4%），其次分别为CRC PM（8.2%）、OC PM（7.6%）、PMP（1.2%）、MPM（0.6%），见表1。目前腹膜癌的治疗是以CRS为核心、HIPEC为必要补充的整合治疗体系，但作为一个发展中的技术体系，从理论认识到技术方法、从临床选择到结果评价，都存在很大的探索和讨论空间。对于HIPEC治疗CRC PM、OC PM，国际肿瘤学界尚存在争议[17,38]，仍需要大样本前瞻性临床研究的验证。但HIPEC对于接受CRS后的GC PM、PMP、MPM患者[39-41]的疗效是受到广泛认可的。据本文统计，GC PM、PMP、MPM患者约占总体PM患者的84.2%，因此以CRS+HIPEC作为专业化腹膜癌中心的关键技术是合理且必需的。

表1 我国2015年新发癌症病例数、PM年新发例数及需规范化PM诊疗中心数Table 1 New cancer cases in 2015,annual number of new PM cases and professional peritoneal treatment centers needed in China

根据表1统计，要满足我国每年新增的原发性和继发性PM患者的诊疗需求，大约需要1 056个规范化PM诊疗中心。根据2021年中国卫生健康统计年鉴[42]，目前我国有三级医院2 996个，其中三甲医院约1 580个，考虑到CRS+HIPEC手术专业性极强、难度极大，一般只能在三级甲等医院开展此类手术，所以大约每1.5个三甲医院就需要建立1个PM诊疗中心。然而，目前国内现有的规范化PM诊疗中心少，需求与现有的差距大，预示着建设全国范围的规范化PM诊疗中心之路任重而道远。

本文不足之处在于，文中流行病学数据大多参考国际流行病学研究，相关估算值可能存在偏差。此外年新发病例数根据年发病率所估算，但目前经CRS+HIPEC治疗后，PM患者中位生存期超过3年[43]，年患病例数应远高于年新发病例数，因此所需规范化腹膜癌诊疗中心远多于本文估算值。未来尚需进一步加强国内PM相关流行病学调查，并采用年患病人数来估算所需腹膜癌诊疗中心数。