微剂量给药设备的研究现状

赵海龙，陈 炜，张 广

（1.天津理工大学天津市先进机电系统设计与智能控制重点实验室，天津 300384；2.天津理工大学机电工程国家级实验教学示范中心，天津 300384；3.军事科学院系统工程研究院卫勤保障技术研究所，天津 300161）

0 引言

微剂量给药设备在医疗中起着关键作用，特别是在缓慢、定量或持续微剂量药液注射方面，该类型的自动化给药设备具有较大的优势[1]。微剂量给药应用的一个典型例子是糖尿病患者的胰岛素注射治疗。研究表明，与传统的每日多次使用胰岛素注射笔注射相比，使用微剂量给药设备持续皮下注射胰岛素，可以更好地改善患者的健康状况[2-3]。精确、自动化和可靠的给药装置使得微剂量给药成为可能，将大大地改善患者的治疗效果。

微剂量给药设备一般指机械式微泵，从结构上可分为隔膜泵、柱塞泵和转子泵[4-5]。柱塞泵和转子泵的研究相对较为成熟，已经被应用于微剂量给药中。隔膜泵的研究相对起步较晚，距离应用仍有一定差距。相比于柱塞泵和转子泵，隔膜泵的体积更小，具有多种驱动技术，将是未来的发展方向，因此人们致力于研究不同的驱动技术，以研发更小、更高效的微剂量给药设备。本文将综述近10 a内微剂量给药设备的研究成果，总结各种驱动器的研究现状、存在的问题，指明微剂量给药设备的发展方向。

1 研究现状

1.1 隔膜泵

隔膜泵的驱动结构由一个可动膜片、单向的入口和出口组成，形成一个体积可变的储液舱。在隔膜泵工作时，膜片以一定频率上下运动，膜片向下运动时将储液舱内液体从出口推出，而向上运动时将液体由入口吸入储液舱。随着膜片周期性运动，储液舱内液体被持续推出[6]。隔膜泵驱动原理如图1所示。

图1 隔膜泵驱动原理[6]

隔膜泵具有小型化和生产成本低等优点，是研究的一大热点。当前隔膜泵的研究多数尚处于理论和实验阶段。隔膜泵受气泡影响较大，由于气体可被压缩，隔膜泵实际排出液体体积会小于储液舱的体积变化量，储液舱内需保持足够大的压力才能降低气泡影响。由膜片提供的压力称为背压，其大小决定了隔膜泵的流量，而且高背压也能够克服液体管路阻塞等障碍。如何提高背压、增大流量并保证流量的稳定性和准确性是隔膜泵研究的重点内容[6]。下文将分别介绍不同驱动类型的隔膜泵。

1.1.1 压电驱动式隔膜泵

压电驱动是隔膜泵最常见的驱动方式之一，其原理是将压电陶瓷材料黏接在一个薄的柔性膜片上，当施加电场改变时，压电陶瓷会收缩或膨胀，从而带动膜片运动。该驱动方式具有驱动力强、频率高、功耗低的优点，不足之处为需要较高的驱动电压[7]，电压不足会造成膜片形变量不足，降低隔膜泵的流体性能。在保持足够流量的同时，压电驱动式隔膜泵的研究向着更低的驱动电压方向发展。Cazorla等[8]使用厚度只有1.5 μm的压电薄膜陶瓷作为驱动器，成功地将驱动电压降低至24 V，但该隔膜泵的最大流量仅为3.5 μL/min，流体性能大大降低。而高压驱动情况下的隔膜泵可实现200~300 μL/min的流量[9]，因此低压驱动仍然是压电驱动式隔膜泵研究中的一大难点。

背压性能是压电驱动研究的一个关键评价指标，将多个泵串联或并联组合可以提高背压性能，同时可以实现更高的流量。深圳大学的Peng等[10]将2个泵体与2个串联腔室并联，设计了一种可实现高达1 845 mL/min的极高流量和44 kPa背压的装置。浙江师范大学的Zhang等[11]将多个单腔泵串联或并联，不仅提高了压电驱动式隔膜泵的流量，还降低了最大功率。在压电驱动式隔膜泵工作的过程中，由于膜片运动，背压是不断变化的，而多腔室串联或并联协同工作，在提高背压性能的同时可以使背压保持稳定，实现液体输出量更准确的控制，因此多腔室隔膜泵已经成为压电驱动式隔膜泵研究的主要方向。

目前，压电驱动式隔膜泵仍处于起步阶段，其中由瑞典Debiotech公司研制的一款压电驱动式胰岛素泵已经进入临床试验阶段，该产品被命名为Jewel Pump[12]，如图2所示。该产品内部采用4腔室结构，通过手持无线终端进行控制，使用时贴敷在用户的身体上，可实现7 d连续给药，且已经进行了部分临床试验，但尚未正式投入市场。

图2 Jewel Pump胰岛素泵[12]

1.1.2 电磁驱动式隔膜泵

电磁驱动的原理是在膜片上固定永磁体，由外部驱动线圈产生交变磁场，在磁力作用下永磁体和驱动线圈之间产生斥力和吸引力，从而驱动膜片运动。早期的传统电磁驱动机构依赖于体积庞大的磁铁，现在的研究趋势是使用磁性基质，并将磁性颗粒嵌入柔性聚合物中，具有较低的生产成本和较高的设计灵活性[13]。

电磁驱动式隔膜泵经过几十年发展，其驱动及控制技术已经成熟，在可植入生物医学设备领域，已经取得了重大的进展，而磁性聚合物材料的应用使得更加小型化、高精度的给药设备的研制成为可能。Wang等[14]设计了一种植入眼内的电磁驱动式隔膜泵，如图3（a）所示，由外部磁场精确控制输送靶向药物，用于治疗与年龄相关的黄斑变性、糖尿病视网膜病变和其他以眼部新血管生成为特征的眼部疾病。该研究在兔子眼睛黄斑区进行了动物实验，药物注射剂量可以随时通过外部驱动进行调整。Tandon等[15]开发了一种应用于内耳自动给药的电磁驱动式隔膜泵，如图3（b）所示，以实现一种可长期植入/穿戴的给药系统。该隔膜泵已经在豚鼠上作为头戴设备进行了测试，实现了40 kPa的最大背压，可以满足内耳给药需求。

图3 电磁驱动式隔膜泵

1.1.3 形状记忆合金（shape memory alloys，SMA）驱动式隔膜泵

形状记忆合金在加热或磁力作用下会发生形变，但该形变是可逆的，撤去外部热源或磁源后会恢复原始形状，因此可被用于制作隔膜泵的膜片。形状记忆合金驱动的优点是提供高位移和低工作电压，但其工作频率低、可控变形量有限、功耗高，限制了其研究和发展[16]。

Saren等[17]设计了一种可集成的无线微泵（如图4所示），其驱动器由磁性形状记忆合金制成，利用外部磁场驱动，实现了最大2 000 L/min的流量，验证了形状记忆合金驱动结构的可行性。然而这种隔膜泵的结构和加工工艺较复杂，目前仍然停留在实验及验证阶段，距离实际应用仍有较大差距。

图4 形状记忆合金驱动式隔膜泵[17]

1.1.4 静电驱动式隔膜泵

静电驱动式隔膜泵利用两电极间引力和斥力来驱动膜片，其中一个电极固定在膜片上，当施加电压时，产生的静电力使膜片弯曲，电压去除后，膜片通过机械反作用力恢复到原始位置。静电驱动式隔膜泵的优点是能源效率高、耗电量少，缺点是膜片只能在一个方向上主动移动[18-19]。现阶段，关于静电驱动式隔膜泵的研究主要集中在理论分析上，有关实验的报道较少。

静电驱动的原理和结构均较为简单，能够实现较低成本生产，与其他类型的隔膜泵相比，可以实现更小的体积，在小型化给药设备的开发中具有巨大前景。Lee等[18]提出了一种具有4个电极的隔膜泵，如图5（a）所示，其工作电压为60~120 V，在工作频率为15 Hz时实现最大流量为136 μL/min。Uhlig等[19]提出了一种新的静电驱动式隔膜泵概念，采用模块化设计，液体管路以及驱动结构在同一平面内，如图5（b）所示。通过仿真计算预计采用该泵输送空气时最大背压为130 kPa，输送异丙醇时最大背压为210 kPa。目前的静电驱动式隔膜泵受气泡影响大，只适合输送非导电介质，局限性大，没有实际的应用案例。

图5 静电驱动式隔膜泵

1.1.5 电活性聚合物（electroactive polymer，EAP）驱动式隔膜泵

电活性聚合物驱动器在21世纪初首次被提出，是材料研究的一个重大进展[20]。电活性聚合物驱动器由柔性电极之间的聚合物膜组成，在电场作用下会发生变形，从而驱动膜片运动。电活性聚合物具有较高的机械能密度，能源效率高、机械形变量大、驱动电压低和生物相容性好，为医疗和一次性应用提供了前景。但其独特的电化学和机械特性，如脱水、滞后和反向松弛等，限制了其实际应用[21-22]。

由于能量密度高，电活性聚合物驱动器的体积比其他类型驱动器更小，已被应用在可植入式医疗设备中。如Yan等[23]开发了一种无线供电植入式胰岛素微泵，如图6所示，该泵采用电活性聚合物驱动器，功耗仅为2 mW，可在1 min内以0.21 L/s的流量连续提供10 L的输出，验证了轻量化、小尺寸和无电池胰岛素泵方案的可行性，但距离商业化应用仍有一定差距。

图6 电活性聚合物驱动式隔膜泵[23]

1.1.6 相变驱动式隔膜泵

相变驱动利用了相变过程中某些材料发生体积膨胀的特性，将相变材料连接在隔膜泵膜片上，通过周期性加热使相变材料发生周期性膨胀和收缩，从而带动膜片运动。相变驱动常用的相变材料有石蜡、全氟化合物等。相变驱动式隔膜泵可以实现极低但精确的流量，并且能够形成高背压，缺点是能耗较高。

相变驱动式隔膜泵可以实现纳米级给药精度，是一种可穿戴式或可植入式的微型给药设备，但由于功耗过大使用受限，暂无应用案例，发展低功耗技术已成为相变驱动式隔膜泵研究的主要方向。为此，Forouzandeh等[24]开发了一种可植入、可伸缩、无线控制的相变驱动式隔膜泵，通过微管相邻的3个腔室中的热相变材料的膨胀和收缩实现输送药液，如图7（a）所示。体外实验中，该泵在10~100 nL/min的指定流量范围内实现了纳米级的输送分辨力；动物实验中，该泵被成功植入一小鼠体内，且1个月内没有炎症或感染，验证了植入的可能性。北京工业大学的Liu等[25]开发了一种基于石蜡、膨胀石墨、镍颗粒复合材料的相变驱动式隔膜泵，如图7（b）所示，采用感应加热的方式，对比传统的外部电阻加热器方式，功耗大大降低，解决了相变驱动高能耗问题。

图7 相变驱动式隔膜泵

1.2 柱塞泵

柱塞泵精度高，理论与应用技术均较为成熟，已经存在大量商业化产品。柱塞泵应用于微剂量给药的最典型例子是柱塞式胰岛素泵，目前在售的绝大多数胰岛素泵产品均为柱塞泵[2]。在Freckmann等[26]的研究中，分别测试了10种常见的胰岛素泵，测试结果表明，10种胰岛素泵的平均给药量误差都在目标给药量的±5%以内，均符合微剂量给药的精度要求。

柱塞式胰岛素泵的驱动器主要由步进电动机、齿轮丝杠传动系统组成，由微型步进电动机带动齿轮丝杠等精密传动结构运动，最终转化为活塞推进的直线运动，通过控制步进电动机转动圈数调节胰岛素的注射剂量。步进电动机控制技术成熟且准确度高，保证了柱塞泵注射胰岛素的准确性。

目前，柱塞式胰岛素泵已有很多商业化产品，国外的主要制造商包括美国的美敦力、韩国的丹纳、美国的Insulet Corporation等公司[27]。其中美敦力公司从1980年开始生产胰岛素泵，在血糖监测设备和胰岛素泵制造等方面都处于领先地位。国内胰岛素泵的研究起步相对较晚，近10 a取得了重大进展，产品逐渐成熟，国内的主要制造商包括福尼亚、智凯、迈士通、微泰等公司。图8显示了市面上一些常见的胰岛素泵，这些产品已经成为现代糖尿病患者血糖管理中越来越普遍的工具[28]。

图8 国内外柱塞式胰岛素泵[28]

柱塞式胰岛素泵根据有无延长管路可分为有管路式胰岛素泵和贴片式胰岛素泵，如图9所示，2种胰岛素泵比较结果见表1。有管路式胰岛素泵中导管的存在也会引发一些问题，如堵塞、扭折等，长时间使用也可能引起留置针插入皮肤部位的刺激、感染等反应，这些都可能影响胰岛素的正常注射，且导管需要2~3 d进行更换[29]。贴片式胰岛素泵是在有管路式胰岛素泵的基础上，减少延长管路而发展出的一种胰岛素泵，一般内置留置针可以直接贴敷在人体皮肤上，方便佩戴。目前市面上在售的贴片式胰岛素泵较少，如由美国Insulet Corporation公司生产的OmniPod，该泵与传统电动机驱动的柱塞式胰岛素泵不同，其驱动机构是由丝状的形状记忆合金制成的驱动器，结构紧凑、体积小巧，更适合穿戴[30]。但有研究报道，与传统有管路式胰岛素泵相比，一些贴片式胰岛素泵注射胰岛素的准确性会降低[31]。

图9 柱塞式胰岛素泵佩戴示意图[29]

表1 有管路式胰岛素泵和贴片式胰岛素泵比较

1.3 转子泵

转子泵通过转子的旋转带动液体运动来完成药液输送[6]，如图10所示。其中一个典型的例子是微型齿轮泵，由一对齿轮的旋转运动将药液从进口移到出口，由于齿轮啮合准确性高，微型齿轮泵可实现很高的给药精度。

图10 转子泵驱动原理[6]

相比隔膜泵和柱塞泵，转子泵体积较大，而且加工精度要求高（转子与储液舱内壁的间隙必须很小，否则会出现药液泄漏和回流问题），加工工艺复杂，制造成本高，限制了其应用发展。随着微型机械制造技术的发展，转子泵小型化成为可能，因此开发小体积、低成本、高精度的转子泵已经成为当前研究的主要方向[32]。Iacovacci等[33]开发了一种微型齿轮泵系统，该系统包括传感器、胰岛素储存器和微型泵，如图11（a）所示，用于胰岛素等药物的持续微剂量给药，该系统还能够以反向模式操作自动装填胰岛素。经过实验评估，该系统单次最小注射剂量为1 μL，并且能够在20 min内将胰岛素重新充满3 mL的储液舱。以低成本、一次性使用和高精度注射为使用目的，Pankhurst等[34]设计了一种新型便携式定量、定时微型转子泵，如图11（b）所示，外形尺寸为29.8 mm×14.6 mm×14.0 mm，主要用于注射胰岛素、镇痛药、抗生素等。经测试，该泵的注射精度误差小于±1%，初步验证了转子泵低成本和小型化的可能性。

图11 转子泵

2 主要问题及解决方法分析

2.1 自由流动、回流问题及解决方法

自由流动是指微剂量给药设备储液舱进口处超压，导致储液舱内药液不受控制流动，而回流是因储液舱出口超压，导致药液反向流入舱内的现象。液体管路本身的阻力、堵塞引起的流体阻力以及流量变化引起的压力变化等都可能会引起自由流动或回流[6]。

一般情况下，柱塞泵和转子泵的自由流动和回流现象都很少，几乎不必考虑。隔膜泵主要通过提高背压和使用主动阀的方式解决自由流动和回流问题，原理是主动阀能够保证隔膜泵储液舱内保持一定压力，使液体保持单向流动。

2.2 气泡问题及解决方法

气泡问题是药液注射中的一个常见问题。气泡产生的因素很多，储液舱充液不完全、环境温度变化导致液体膨胀或收缩、外部气泡注入、流速不均匀、晃动等均可能产生气泡，气泡问题无法完全避免。

对于柱塞泵和转子泵，其机构具有一定耐气泡特性，少量气泡不会产生影响，而隔膜泵的气泡问题仍然是一个巨大挑战。隔膜泵的气泡耐受性较低，储液舱中存在气泡会使隔膜泵效率大大降低，而提高隔膜泵气泡耐受性的方法主要有2种：一是提高背压以维持储液舱中的压力，二是减小储液舱腔室高度获得更大的压缩比。随着新材料的应用，吉林大学的Wang等[35]发现将储液舱等关键元件表面进行超亲水处理，也可以提高隔膜泵的气泡耐受性。

2.3 堵塞问题及解决方法

在微剂量给药设备中，管路长时间使用后发生弯折变形、与泵体连接不当等都可能出现堵塞现象。由于微剂量药液注射的低流量特性，堵塞问题很难被发现，而在阻塞解除瞬间又可能产生注射剂量突然增大的情况，会对使用者造成更大的伤害。

微剂量给药设备应对阻塞问题最常见的方法是在给药设备中内置压力传感器，用于检测储液舱内的压力变化，由于堵塞发生后压力增大需要一定时间，设置一个压力变化阈值，当压力变化量超过阈值时停止工作，并发出警报通知患者，预防阻塞造成伤害[36]。

2.4 给药准确性问题及解决方法

微剂量给药的准确性是给药装置的关键指标，生产工艺是给药泵给药精度的保证，微型机电（micro electro mechanical system，MEMS）制造技术的应用使高精度给药设备的制造成为可能。为了确保在不同环境条件下剂量的准确性，驱动的连续性也至关重要。

在柱塞泵和转子泵中，流量取决于驱动电动机运转的稳定性，高精度微型电动机是给药准确性的保障。隔膜泵因存在膜片结构，背压的变化对流量的影响是巨大的，使用多个隔膜泵或多腔室串联组合，可增加给药的准确性与稳定性。

3 展望

3.1 智能化

随着微剂量给药设备的发展，智能化给药是未来发展的一大需求，智能化主要体现为闭环控制和智能控制算法。以胰岛素注射为例，市面上在售的胰岛素泵大多采用开环控制，注射速率不会自动调整。闭环控制系统中，胰岛素泵和葡萄糖传感器协同工作，由葡萄糖传感器实时检测人体血糖变化，根据血糖变化调整胰岛素注射剂量，以维持人体正常血糖。相关研究表明，闭环控制系统具有更高的安全性和有效性[37]。智能算法控制相比传统比例-积分-微分（proportion-integration-differentiation，PID）控制，能够预测人体血糖变化，更准确地控制注射剂量。上海交通大学的高桂林团队[38]提出将机器学习方法引入控制系统，以实现更准确的血糖闭环控制。随着技术发展，各种血糖控制算法被提出，以实现更准确地控制患者血糖水平[39]。

3.2 信息化

随着大数据时代的到来、信息技术的发展，信息化管理被提出，即微剂量给药设备可与手机、计算机等终端进行数据传输共享，患者可以与临床医生分享治疗数据，如图12所示。哈尔滨市第一医院的吴东红等[40]研制了一套血糖信息化管理系统，用于帮助院外糖尿病患者进行血糖管理，患者可直接通过手机端查看自己的血糖分析报告，从而更好地管理自身血糖水平。

图12 微剂量给药设备信息化管理原理图

血糖信息化管理系统的应用也带来了安全风险，微剂量给药设备连接网络后一旦遭到恶意入侵可能会发生严重后果[41]，防止恶意入侵和保护使用者信息安全将成为信息化中重要的研究内容。

3.3 可穿戴化/可植入化

为满足患者舒适性要求，微剂量给药设备朝着可穿戴式、低功耗、长续航方向发展，体积和质量逐渐成为一个重要指标，更小的体积和更轻的质量会提高患者的使用体验。例如美国Insulet Corporation公司生产的OmniPod胰岛素泵是目前最小的商用胰岛素泵[30]，体积仅为41 mm×61 mm×18 mm。相比OmniPod胰岛素泵，隔膜泵可以实现更小的体积和质量，是发展的一个重要趋势，不过距离应用和商业化还存在一定差距。

微剂量给药设备的可植入化是研究的重要内容，可植入化最大的问题是生物相容性，设备植入会伴随着感染和排异的风险。随着生物材料的发展，各种生物相容性材料被发现，如聚二甲基硅氧烷（polydimethylsiloxane，PDMS）、聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylate，PMMA）等材料都具有良好的生物相容性。使用生物相容性材料可以解决植入设备的相容性问题，由此制造出可植入的微剂量给药设备[42]。

4 结语

微剂量给药设备在微量药物注射方面有着巨大的应用前景，为了实现安全、高精度的微量药物注射，研究者们对不同的驱动方式进行大量研究，研制出了不同类型的微剂量给药设备。然而，受限于使用环境、成本等因素，微剂量给药设备的整体商业化仍处于初级阶段。随着人们生活质量的提高，对于需要长时间佩戴的微剂量给药设备，使用的舒适性也将成为考虑的因素，而对于年轻人，外观和个性化也将成为考虑因素。使用更小巧、更轻便的设备能使患者有更好的使用体验，比如贴片式胰岛素泵，患者可以24 h佩戴并能自动注射胰岛素，将会带来更好的治疗效果，安全、轻便、小型、美观、节能、高精度和低成本的微剂量给药设备将成为未来的发展方向。