长非编码RNA与多发性骨髓瘤的研究进展

王艳琳 杜桂芹 王玉明

(1 昆明医科大学 云南 昆明 650500 2 哈尔滨医科大学附属第二医院检验科 黑龙江 哈尔滨 150086 3 昆明医科大学附属第二医院 云南 昆明 650000)

随着人口老龄化不断加深，老年群体的身心健康问题日益引起社会各界重视。由于社会市场经济的发展、医疗技术的提升，人们平均寿命日益增长，以往受到多种因素影响而无法检查出来的疾病，也逐渐浮出“水面”，其中多发性骨髓瘤已成为了对中老年人群健康的最主要威胁之一，并引起中国医疗卫生行业的高度重视。多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种好发于中老年人群的血液系统恶性肿瘤，其发病率高达4.5-6/10万，成为血液系统中第二位常见恶性肿瘤。MM发病机制尚不明确，有科学研究表明骨髓瘤是一类多基因异常疾病，与多种信号通路密切相关，涉及多个分子的异常表达。其中长链非编码RNA(lncRNA)作为一个热点分子出现在各国学者的视野中。经过前人的不断探索，发现lncRNA与MM的发生发展有着非常重要的关联。本文将对近年来新发表的与MM相关的lncRNAs做一总结，希望为多发性骨髓瘤的诊治提供新的临床思路。

1 肿瘤相关的lncRNA

人类基因组转录时，大约有70%参与其中，但只有2%被翻译成蛋白质，其他的则不具备编码蛋白的功能，不过在生物学行为中的影响却是巨大的。非编码RNA按照其核苷酸的长度和功能不同，分成了短链非编码RNA和长链非编码RNA。长链非编码RNA(lncRNA)是一种长度超过200nt的核糖核酸，占据转录组序列的一半之多，是一种进化程度高且保守的核糖核酸，具有线性和环状两种形态。癌症是一类相当复杂的疾病，其病因与多种基因突变、表观遗传变化、染色体组型易位、缺失或扩增有关。在过去数年中，通过二代测序技术对转录组图谱进行分析发现，成千上万个lncRNAs在多种癌症中异常表达或突变[1]，一种LncRNA可以在多种肿瘤中异常表达，其作用机制也各异。LncRNA MALAT1在机体各种组织中表达最丰富的lncRNA之一[2]。据报道，MALAT1在各种人类癌症的发病机制中起作用。MALAT1被认为是一种致癌的lncRNA，因为它在促进肿瘤分化、增殖、迁移、侵袭、EMT和化疗耐药中起作用[3]。LncRNA H19一直以来作为一种肿瘤抑制因子，被学者们在各种肿瘤中不断探索。该基因首先在乳腺肿瘤中发现[4]，后又不断报道出其与多种癌症相关[5]。尽管大多数lncRNA的功能和机制尚不明确，但已有报道它们在多种类型肿瘤(包括血液系统恶性肿瘤)的发生发展、转移侵袭及治疗抗性中发挥作用[6]。LncRNA作为一种具有生物学功能的新型潜在临床生物标志物，其目前在多发性骨髓瘤中的研究不多，但其在MM的临床应用中具有非常广泛的前景。

2 多发性骨髓瘤相关的lncRNA

现许多研究显示lncRNA与MM相关，在浆细胞恶变的各个事件中表现出不同变化，如在整个染色体的得失、非随机染色体易位导致基因在断点的失调和点突变的独特组合等，以及表观遗传学改变、基因甲基化和基因组中小焦点星座的病变[7]时，多种lncRNA会出现不同变化，表现出上、下调差异，并参与到浆细胞基因改变的复杂生物学调控中去。由于lncRNA与MM的演变过程密切相关，因此不仅可成为MM发生发展和治疗抗性的分子证据，还可作为诊疗及预后评估的分子标志物。

2.1通过影响甲基化形式发挥作用的lncRNA

2.1.1 LncBM742401

LncBM742401又称GATA6反义RNA 1(头对头)，位于18q11.2。BM742401的启动子和编码区完全嵌入CpG岛中，通过肿瘤特异性甲基化介导的BM742401沉默形式，成为胃癌和慢性淋巴细胞白血病的抑癌基因，而在Li[8]的研究中首次报告了多发性骨髓瘤患者及MM细胞株中检测到BM742401甲基化，其可能通过抑制骨髓瘤细胞迁移参与骨髓瘤浆细胞归巢、转移和疾病进展，影响患者的预后。

2.1.2 LncKIAA0495

KIAA0495又称TP73反义RNA 1,位于1p36.32。在MM中的表达量随着病情进展而下降，即从正常浆细胞到MGUS再到症状性骨髓瘤逐渐下调。DNA甲基化在人类癌症中扮演重要的角色，在骨髓瘤中，KIAA0495的甲基化具有肿瘤特异性，但其甲基化与表达呈负相关，似乎其甲基化水平在MM的发病和进展中并不太重要[9]。

2.2通过海绵miRNA发挥作用的lncRNA

2.2.1 LncSNHG16

LncSNHG16又称小核仁RNA宿主基因16，位于17q25.1，在卵巢、皮肤和25种其他组织中普遍表达。Yang[10]等的研究发现，LncSNHG16在MM组织中表达上调，当其被敲低时可以通过海绵miR-342-3p抑制骨髓瘤细胞增殖，阻止细胞周期过渡，并促进MM细胞的凋亡。

2.2.2 LncNORAD

LncNORAD又称DNA损伤激活的非编码RNA，位于20q11.23。在多发性骨髓瘤细胞株U266、LP-1、H929中NORAD表达显著上调(P<0.05)、miR-363-3p表达显著下调(P<0.05)。NORAD靶向调控miR-363-3p表达，沉默NORAD表达对细胞凋亡有促进作用。

2.3其他类型的LncRNA

2.3.1 LncCLDN1

CLDN1又称密蛋白1，位于3q28。该基因编码的蛋白质是密蛋白家族的成员，是一种完整的膜蛋白，是紧密连接链的组成部分。研究发现，CLDN1在MM样本中始终高表达，在MM细胞系RPMP8226中CLDN1表达的缺失诱导了RPMP8226的凋亡，抑制了RPMI8226的增殖与迁移。表明CLDN1在MM的发生发展中起作用。

2.3.2 LncSNHG18

SNHG18又称小核仁RNA宿主基因18，位于5p15.31，在小肠、十二指肠和24种其他组织中广泛表达。在多发性骨髓瘤中的高表达，且与信号素5A(SEMA5A)的表达呈正相关(r=0.709，p<0.01)，二者的高表达组比低表达组患者预期中位生存时间显著降低，提示SNHG18和SEMA5A与骨髓瘤患者预后不良相关。

3 总结与展望

近年来随着研究的不断深入，已经发现大量与多发性骨髓瘤疾病相关的长链非编码RNA，他们在MM的发生发展、预后、治疗及耐药机制等方面发挥着不同的作用。但是目前对不同lncRNA的发现还是有很大的空白，这些基因片段对MM的具体调控机制是怎样的，他们的上游分子及下游分子分别是什么，又是如何工作，从而对MM的各个方面起到什么样具体的影响。这些问题仍然是需要学者不断努力才能解决的，从而不断完善和提高对多发性骨髓瘤的诊断、分期、预后以及治疗，为改善广大患者的生存质量提供帮助。