类风湿早期诊断

仵恒立，谢天篪，张军阳，柳乐，胡星星，白洁，童晓鹏*

(1.西藏民族大学，陕西 咸阳 712082；2.城固县医院 普通外科，陕西 汉中 723200；3.城固县医院 急救中心，陕西 汉中 723200)

类风湿性关节炎(RA)，中医又称“痹病”“鹤膝风”[1]，是一种以滑膜炎性病变为主要特征，以晨僵、关节肿胀、畸形为主要症状[2]的进行性自身免疫性疾病[3]，具有遗传倾向。RA患者初期可出现滑膜炎、关节肿胀等症状，病程后期关节软骨破坏[4]，对称位置的掌指关节易受累[5]，晚期形成纤维性关节强直，可造成关节脱位、半脱位等畸形改变[6]，丧失正常功能[7]，部分病例可累及髋关节、膝关节等大关节[8]。目前尚无根治疗法[9]。RA的具体病因尚未明确[10]，相关研究显示其可能与遗传、感染、吸烟等因素相关[11]。相较于正常人群，RA患者的滑膜细胞会发生明显增生，进而形成血管翳并不可逆地侵蚀关节软骨[12]，继而致残，加重社会经济负担[13]。相关研究[14]显示：RA患者的人均伤残调整寿命年为4.92年，导致的疾病经济负担为人均1250.45元，预期寿命缩短约10年[15]。RA的全球发病率约为0.5%～1.0%， 任何年龄段均可发病，多见于35～50岁成年女性[16]，我国RA的患病率为0.42%[17]，略高于发展中国家0.35%的平均水平[18]，患病人群总数接近500万。若能对RA进行早期筛查，并尽早使用抗风湿药物对症治疗，则能及时延缓病程，避免患者出现较严重的伤残改变，缓解患者痛苦，减轻社会负担[19]。RA的早期检测诊断对其预后至关重要，因此，寻找一种准确且经济的RA早期检测方法意义重大。

1 经典RA诊断方法

目前临床中对于RA的诊断主要依据美国风湿学会的分类标准[20]，依据患者的病史资料、临床症状、影像学手段及实验室检查进行判定[21]。RA患者的病变关节部位可出现晨僵，伴明显肿胀和压痛，RA活动期患者会伴随疲倦乏力、体重减轻等全身症状[22]。然而病史资料采集的主观性较强且滞后，无法作为主要定性标准，同时大多数累及掌趾关节的疾病(如骨关节炎、银屑病关节炎等)均有关节肿胀等类似症状，亦不能作为主要诊断依据；因此目前对RA进行早期诊断的主要手段为影像学检查和实验室相关检测。

1.1 影像学检查

影像学检查的优势在于检查结果清晰准确，能够直观地反映RA患者的病情进展情况。RA的影像学检测手段主要包括：X线、电子计算机断层扫描(CT)、核磁共振成像(MRI)和超声检查，其他还有关节镜等特殊检测手段[23]。X线检查对于RA中晚期的关节侵蚀进展有着积极意义[24]，但对患者早期滑膜病变的诊断不甚理想[25]；高分辨率CT(HRCT)相较传统X线可提供更多扫描细节[26]，但在早期的软组织(滑膜、关节软骨)病变上依然存在局限；MRI扫描是目前公认的对于早期RA病变能准确诊断的影像学手段之一[27]，其对早期RA滑膜病变的显示敏感性较其他影像学方法更高[28]，同时还具有软组织分辨率高、无电离辐射的优势，对于观察滑膜、血管翳和软骨等部位的扫描更加清晰直观，其对全面评价RA有积极意义。但MRI成本较高，无法作为普查手段进行早期大规模筛查。超声检测对早期软组织病变效果较为肯定[29]，且对RA的活动度较敏感[30]，但由于超声波本身穿透力有限，对骨质深层病变的反映不充分[31]。综上而言，影像学检查对判定RA病程的意义大于早期诊断意义。

1.2 实验室单指标检测

相较于影像学检查，实验室相关因子检测更加方便快捷。相关研究发现，在具有RA倾向的患者体内，类风湿因子(RF)抗体、抗环瓜氨酸肽抗体(抗CCP抗体)、抗角蛋白抗体(AKA)、抗葡萄糖-6-磷酸异构酶抗体(GPI)、抗核周因子抗体(APF)等血清学指标均会发生不同程度改变[32]，临床可根据这些血清学指标的变化来对RA进行早期诊断。见表1。

表1 五种血清指标在RA诊断中的灵敏度和特异度比较

1.2.1 类风湿因子

(RF)抗体是抗人的IgG Fc段所产生的免疫球蛋白，包括Ig G、Ig A、Ig M三种亚型[33]，是诊断RA的经典指标之一。相关研究[34]发现，RF水平与RA患者的疾病活动度相关，但RF对RA的特异性较低，其他自身免疫疾病，如系统性红斑狼疮、干燥综合征也会出现机体RF滴度升高的情况。有研究[35]显示RF对RA的敏感度为69%，特异度为85%。且有些早期RA患者的RF水平为阴性。因此只依靠RF滴度来诊断RA易造成漏诊和误诊。

1.2.2 抗CCP抗体类

属于抗瓜氨酸蛋白抗体(ACPA)是一种针对RA的高特异性自身抗体。研究显示[36]抗CCP抗体敏感度为86.0%，特异度可达95.6%。与RF相比，抗CCP抗体具有更高的特异性和表型稳定性，且与病程相关，对RA预后具有预测价值[37]。有观点[38]认为，在RA表现出症状之前，抗CCP抗体的异常可能就已经发生。吴兵[39]通过分析发现抗CCP抗体水平对RA的早期诊断具有较高效能。抗CCP抗体包括CCP1、CCP2、CCP3三类；目前临床多以CCP2为标准进行检测。最新研究[40]发现，在早期RF阴性的RA患者中，CCP3的浓度明显高于CCP2的浓度，因此，CCP3抗体或将成为未来对RA早期诊断的方向之一。

1.2.3 抗角蛋白抗体(AKA)

YOUNG B J[41]于1979年从RA患者血清中发现的一种能与鼠食管角质层反应的特异性抗体，其对RA的特异性高达94.6%[42]。AKA可在RA患者未出现临床症状前检出，对RA的早期诊断具有积极意义。但AKA检测的敏感度较低，故仅可起到辅助诊断的作用。另有研究[43]发现AKA与RA患者关节软骨的侵蚀程度相关，故可以利用AKA对患者预后进行评价。

1.2.4 抗葡萄糖-6-磷酸异构酶抗体

(GPI)是一种由T淋巴细胞分泌的多功能蛋白，相关研究显示其参与了多种自身免疫疾病的进程[44]，尤其对RA病程中的滑膜增生发挥了重要作用[45]；而伊心浩[46]发现GPI在RA患者中浓度升高最为明显，可作为RA的实验室检测指标，其灵敏度和特异度可达74.1%和77.0%，可作为RA的辅助诊断指标。

1.2.5 抗核周因子抗体

(APF)由Nienhuis RL和Mandema E于1964年 发现[47]，1995年Sebbag从人颊黏膜细胞中提取了其靶抗原[48]。APF可反映RA活动度变化[49]，其对RA的特异度高达92.2%，但灵敏度较低，仅48.8%[50]，且APF抗原片仅有1～2周的保存时间[51]，故单独作为RA检测指标局限性较大。

除上述5种标志物外，其他实验室指标还包括：抗突变型瓜氨酸波形蛋白抗体(抗MCV抗体)、抗RA33/36抗体、抗p68抗体等多种血清学标志物，对RA的诊断均具有一定价值，但单项检测指标的灵敏度和特异度不可避免地存在局限。

1.3 实验室多指标联合检测

若要进一步提升RA早期诊断的准确性，多指标联合检测是一种切实有效的方法[52]。联合检测能够有效弥补单一指标的缺陷。目前主要的联合诊断方法可分为双联检测和三联检测，经典的双联检测组合包括抗CCP+AKA联合诊断、抗CCP+RF联合诊断、AKA+RF联合诊断等；张程[53]通过病例分析得到抗CCP+AKA因子组合对RA诊断的灵敏度和特异度分别为79.2%和90.6%，而张琼[36]得到的结果则为95.3%和66.4%，章惠刚[54]的研究结果与张程的结果较一致，分别为53.8%和96.9%。见表2。

表2 抗CCP+AKA联合诊断在RA诊断中的灵敏度和特异度比较

抗CCP+RF联合诊断的灵敏度相对较高。朱宗林[42]的研究显示抗CCP+RF因子组合的灵敏度和特异度分别为94.6%和66.5%；徐士荣[55]得到的结果则分别是81.5%和69.4%；章惠刚[54]的结果则显示灵敏度为68.8%，特异度较之前两组更高，为95.4%。见表3。

表3 抗CCP+RF联合诊断在RA诊断中的灵敏度和特异度比较

AKA+RF联合诊断的特异度相对较高。章惠刚[54]经病例统计分析得到AKA+RF因子组合的特异度可达到95.4%，但灵敏度较低，仅有67.5%；徐士荣[55]则发现该因子组合的灵敏度可达到84.6%；张程[53]得到的AKA+RF对RA的灵敏度和特异度则分别为82.7%和92.8%。见表4。

表4 AKA+RF联合诊断在RA诊断中的灵敏度和特异度比较

AKA+RF+抗CCP抗体三联诊断较上述三组双因子组合具有更高的灵敏度，朱宗林[42]的研究显示该因子组合的灵敏度可达95.3%，特异度为66.5%；但该组合的特异度研究则存在差异，章惠刚[54]的研究显示其特异度可达到95.3%。见表5。

表5 AKA+RF+抗CCP抗体联合诊断在RA诊断中的灵敏度和特异度比较

除上述双联和三联因子检测法外，还有部分四联检测方法。张程[53]研究发现RF+抗CCP抗体+APF+AKA四联检测的灵敏度和特异度可分别达97.3%和99.2%；张琼[36]则发现RF+抗CCP抗体+APF+GPI的特异度可达100.0%，但灵敏度较低，仅有45.6%。见表6。

表6 部分四联因子检测在RA诊断中的灵敏度和特异度比较

综上可见，不同检测因子组合的灵敏度和特异度存在差异，但总体来看，多指标联合检测的灵敏度和特异度均明显高于单项指标，检测因子种类越多，检测结果越准确，但检测成本也随之呈增加趋势，因此目前的多指标联合检测尚不能完全满足大规模筛查的需要。

2 RA检测的进展

随着RA相关研究的进展，有学者提出了一系列新的检测方案。杨二丽[56]采用RF+抗CCP抗体+血小板计数三者联合检测的方法对类风湿关节炎进行早期诊断并取得了较好的临床效果。而新的特异性因子也在逐渐被发现，童晓鹏[57]将从RA患者病变关节中采集的滑膜液中的抗体制成cDNA探针，继而得到了视黄醇结合蛋白1类似蛋白(Rbik)，该蛋白对RA具有较高的特异性，且其核糖核酸(RNA)广泛表达于滑膜、心脏、小肠等多个器官组织中，这为RA的早期实验室诊断提供了新的靶点和思路。

3 RA早期治疗

目前并无针对RA的特效治疗药物，现阶段临床对早期RA的治疗思路以多以非甾体抗炎药物(NSAIDs)、糖皮质激素类药(GCs)、改善病情抗风湿药(DMARDs)、生物制品以及部分传统中医药等为核心[58]。NSAIDs是目前治疗RA的一线药物，其是通过抑制环氧化酶COX、减少花生四烯酸代谢为前列腺素，从而达到控制关节肿痛和消炎的目的[59]；GCs起效快且效果显著，其作用机制是使糖皮质激素与相应的受体结合并进入细胞核，从而降低NF-κB的活性、减少促炎性细胞因子的产生，进而达到减轻炎症的目的；DMARDs作用则较慢，甲氨蝶呤、来氟米特、羟氯喹、金制剂等均为其代表性药物，此类制剂可有效预防关节软骨病变，减轻并发症，但副作用较为明显；此外还包括多种疗效更好、选择性更高的新型生物制剂，如TNF-α抑制剂、ILs类、B细胞耗竭剂和T细胞阻断剂等[60]。其中多数药物长期使用后均会产生不同程度的副作用，及时发现RA，不仅对患者预后有益，同时还能缩短疗程，一定程度减轻药物治疗带来的负面体验。

4 总 结

RA是典型的自身免疫性疾病之一，其关节损害会极大降低患者的生活质量，增加社会负担，我国人口基数较大，RA患病率相对较高，因此RA的早期诊断具有重要意义。越早进行RA筛查，越有利于患者预后。但RA发病机制尚不明确，早期症状不明显[61]，故诊断难度较高。单项检测指标如RF、AKA、抗CCP抗体、GPI抗体等易受到其他自身免疫疾病的干扰，同时还会出现假阳性的情况，阴性结果也不能完全排除RA；因此多指标联合检测将成为今后RA早期诊断的主要发展方向。通过联合检测，既可以对隐性症状病例进行补足，还可筛除假性病例，减少漏诊、误诊。确诊后可及时使用甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶等改善病情抗风湿药进行早期治疗，改善预后[62]。也有研究[63]显示雷公藤等传统中医药对RA具有确切疗效。虽然目前多因子联检技术尚不完善，现有的因子组合依然存在灵敏度或特异度方面的缺陷，但随着如Rbik等高特异性的RA因子不断被发现，这一问题有望得到解决。未来的早期RA检测，可从选取灵敏度和特异度更高的特异性因子组合，在缩减检测成本的同时，制成多因子联检快筛试剂盒，以期对大量人群进行快速筛查，为填补临床RA早期诊断空白发挥积极作用。