外周血炎性指标对胰腺癌患者预后预测价值的研究进展

刘荣华，王婷，张焜和

南昌大学第一附属医院消化内科，江西省消化疾病研究所，江西 南昌 330006

胰腺癌是一种高度致命的恶性肿瘤，其发病率在全球范围内并不是排名前10位的恶性肿瘤，但病死率较高，居所有恶性肿瘤死亡原因第7位[1]。在中国，虽然胰腺癌病死率并未排进前5位，但在癌症相关死亡中的占比过去10年增加了9%，且随着中国居民生活方式、饮食习惯的改变及人口老龄化的加剧，这一比例还在急剧增长[2]。因此，胰腺癌已成为严重威胁人类生命健康的重大公共卫生问题，受到越来越多的关注。炎症和肿瘤发生发展间的联系已被普遍接受。Virchow早在1863年就已报道炎症和恶性肿瘤间存在联系，发现肿瘤组织间存在白细胞浸润，并据此认为发生炎症的地方就是肿瘤发生的起点[3]。目前已知，与肿瘤相关的炎症会影响肿瘤细胞存活、增殖、转移、血管生成及对治疗的反应[4]。中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、血小板与淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）、淋巴细胞与单核细胞比值（lymphocyte-tomonocyte ratio，LMR）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白细胞介素（interleukin，IL）-6等炎症指标与恶性肿瘤的关系近年来报道较多，本文就上述炎症指标在胰腺癌临床诊疗中的研究进展进行综述。

1 NLR

中性粒细胞是人体最丰富的免疫细胞群，占所有白细胞的50%～70%。人体每天可以产生超过1011个中性粒细胞[5]，而肿瘤可以破坏正常的中性粒细胞稳态，进一步增加中性粒细胞数量。活性氧（reactive oxygen species，ROS）或活性氮（reactive nitrogen species，RNS）和中性粒细胞蛋白酶的产生不仅可促使内皮细胞向肿瘤细胞转化，还能诱导上皮细胞损伤以促进炎症反应。上皮损伤也可通过前列腺素E（2prostaglandin E2，PGE2）诱导中性粒细胞损伤来促进肿瘤的发生[6]。中性粒细胞还可以通过IL-1受体拮抗剂将衰老的肿瘤细胞转化为增殖的肿瘤细胞，促进肿瘤进展[7]。

近年来，多名学者对NLR在胰腺癌诊疗中的作用进行了研究。任瑾等[8]对接受了胰腺癌根治性切除术的患者以NLR=2.0为界进行分组，结果发现，高NLR组发生淋巴结转移、TNM分期在Ⅱb以上、糖类抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）﹥27 mg/L、胰头发病占比居多（P﹤0.05）；在预后分析中，与NLR≤2.0的患者相比，NLR﹥2.0患者的预后更差、术后中位总生存期（overall survival，OS）明显缩短（17个月vs27个月，P﹤0.05）、总生存率更低（34.2%vs57.1%，P﹤0.05）。NLR与接受了胰腺癌根治术患者的预后明显相关。邹文强等[9]研究也同样发现，NLR是接受根治性手术的胰腺癌患者预后的独立影响因素，高NLR与肿瘤分化程度低、淋巴结转移、T分期晚和脉管侵犯呈正相关。

Iwai等[10]研究显示，在不可切除胰腺癌患者的生存及预后分析中，确诊时低NLR组（≤3.74）与高NLR组（﹥3.74）患者的6个月总生存率分别为75.5%、18.8%；高NLR（﹥3.74）是不可切除胰腺癌患者预后不良的独立危险因素（HR=3.363，95%CI：2.251～5.025，P﹤0.01）；且在高NLR组中，格拉斯哥昏迷评分（Glasgow coma score，GCS）、改良的GPS评分、PLR和CRP/白蛋白（albumin，ALB）均明显高于低NLR组（P﹤0.01），表明NLR与不可切除胰腺癌患者的疾病进展和机体状况密切相关。对于接受化疗的胰腺癌患者的回顾性分析结果显示，NLR同样是影响患者预后的影响因素，以3.27为临界值，高NLR组和低NLR组化疗后患者的1年生存率分别为15.2%、25.3%（P﹤0.05）[11]。

识别预后不良患者对制订治疗策略至关重要，特别是对于致命性肿瘤患者。NLR可作为接受化疗的胰腺癌患者预后评价的生物学指标，可为制订合理的治疗方案提供参考，避免过度治疗。接受姑息性化疗的晚期胰腺癌患者，治疗1个周期后由高NLR转变为低NLR，至治疗失败时间及总生存期均比持续性NLR﹥5的患者更长，支持NLR作为接受姑息化疗的晚期胰腺癌患者预后的预测指标[12]。Luo等[13]也发现，化疗后NLR的变化可能作为晚期胰腺癌患者化疗期间生存评价的潜在生物标志物，治疗前NLR﹥3.1与治疗后NLR变化均与远处转移、CA19-9水平、ALB水平明显相关，可能有助于患者危险分级，并指导治疗。以上研究结果表明，NLR是各期胰腺癌患者预后的独立影响因素，且不受治疗方式的影响。

2 LMR

单核细胞属于白细胞的一个亚群，可以进一步分化为一系列的组织巨噬细胞和树突状细胞。单核细胞具有异质性，可以根据人体的不同刺激表现出不同的反应，在肿瘤发生发展的不同阶段也可表现出不同的功能，甚至可以因肿瘤的组织来源或肿瘤类型不同，以及在肿瘤微环境、肿瘤细胞生长阶段和实验模型中的细微差异而出现相反的作用[14]。淋巴细胞是免疫系统的组成部分，且是免疫监测和免疫编辑的细胞基础，反映对肿瘤的免疫反应[15]。淋巴细胞和单核细胞是抗肿瘤或肿瘤炎症反应中的关键免疫细胞[16]，低LMR通常伴有淋巴细胞减少和单核细胞升高。

胰腺癌患者术后免疫反应和炎症状态是肿瘤患者复发和预后的重要因素。一项基于人群的回顾性研究发现，单核细胞计数在胰腺癌患者确诊前6个月就开始升高，至确诊时，已有1/4的胰腺癌患者伴有单核细胞增多症，所占比例明显高于健康对照组，提示单核细胞可能有利于早期胰腺癌的诊断，且可能是独立于肿瘤分期的预后预测因子[17]。对144例手术切除胰腺癌患者的随访研究发现，高LMR组（≥2.58）患者的疾病复发时间及OS明显长于低LMR组（﹤2.58），表明术前LMR是评估手术治疗胰腺癌患者预后的独立预测因素[18]。Fujiwara等[19]同样发现，接受治愈性手术切除的胰腺癌患者的术后LMR与无病生存期（disease-free survival，DFS）及OS呈正相关，是预后的独立预测因素。

研究显示，对于不可切除胰腺癌化疗患者的随访发现，LMR依然是患者预后的独立预测因素，且治疗中LMR的变化也与预后相关：与持续性高LMR患者相比，化疗后由高LMR（≥3.4）转变为低LMR（﹤3.4）患者的总生存率明显降低；相反，与持续性的低LMR患者相比，治疗后转变为高LMR患者的总生存率明显升高[20]。由此可见，LMR或许能指导治疗、评估治疗疗效。

3 PLR

血小板是骨髓中巨核细胞的亚细胞片段。肿瘤等疾病的存在或药物作用均可调节循环血小板的产生，在保护肿瘤细胞免受化疗诱导的细胞凋亡和维持肿瘤血管系统的完整性方面发挥着重要作用。血小板活化释放生长因子和小分子，促进肿瘤细胞的生长和侵袭。一旦肿瘤细胞进入血液，血小板-肿瘤细胞聚集形成，血小板保护循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）免受自然杀伤细胞和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）诱导的细胞死亡作用。此外，血小板可以刺激和帮助肿瘤细胞的黏附和外吸，从而促进肿瘤细胞的转移。另一方面，肿瘤细胞可介导血小板激活，导致血小板聚集和颗粒释放。活化的血小板也能够通过局部黏着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）渗透至肿瘤微环境中，以促进肿瘤细胞的生长[21]。血小板还可以通过血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）促进血管生成来促进肿瘤细胞的生长[22]。

有研究发现，血小板增多症（﹥300×109/L）和高纤维蛋白原血症[纤维蛋白原（fibrinogen，FBG）﹥4.0 g/L]与胰腺癌患者的远处转移显著相关，单因素分析结果表明，血小板增多症患者的预后明显比血小板低于正常水平患者的预后更差（平均生存时间：2.3个月vs5.8个月，P﹤0.01），但并不是胰腺癌患者预后的独立预测因素，而高纤维蛋白原血症是胰腺癌患者预后的独立预测因素；将血小板与FBG联合进行分组分析，根据指标异常个数分为3组，即血小板与FBG均正常组、高纤维蛋白血症或血小板增多症组、高纤维蛋白血症和血小板增多症组，结果表明，与两项指标均无异常患者相比，存在两项指标或任一指标异常患者的预后明显更差[23]。有研究表明，胰腺癌患者的PLR明显高于健康对照者，高PLR是胰腺癌术后患者远期预后的独立预测因素，当PLR的界值为150时，高PLR患者的OS明显短于低PLR患者（24.0个月vs37.5个月，P﹤0.01），与胰腺癌术后患者的DFS也显著相关[24]。刘建辉等[25]对接受了化疗的胰腺癌患者进行预后分析发现，PLR≥200患者的中位OS明显短于PLR﹤200患者（7.0个月vs19.4个月），但PLR并不是患者预后的独立预测因素。

PLR与胰腺癌患者预后的相关性在不同研究中具有一致性，但是否作为独立的预后因素尚存在分歧，需要进一步研究确认。

4 其他炎症指标

CRP是一种由肝细胞合成的经典急性时相反应蛋白，由5个亚单位以非共价键形成的环五聚体，其水平会因个体不同而存在差异，也随着时间推移而不同。健康者血中CRP浓度较低，但在发生感染和（或）炎症时，CRP水平会升高，CRP水平升高率与疾病进展相关。有研究测定了不同肿瘤患者、免疫疾病患者、健康者的CRP水平发现，肿瘤患者的CRP水平明显高于免疫疾病患者，能区分肿瘤与免疫性疾病患者[26]。

刘家栋和张婷[27]研究发现，在胰腺癌患者中，TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期、淋巴结转移、远处转移患者的CRP升高更为明显，且均与患者的预后相关；与乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、CA19-9联合进行检测，能提高胰腺癌患者预后的评估价值。汤忠祝等[28]对112例接受化疗的局部晚期胰腺癌患者进行预后分析发现，CRP水平与患者的OS呈负相关，治疗前后CRP﹤20 mg/L患者的OS均比CRP﹥20 mg/L患者更长，提示CRP可能是胰腺癌患者预后的预测因素。

IL-6是一种T淋巴细胞、B淋巴细胞等分泌的糖蛋白。IL-6在健康者血清中含量很低，但由于肿瘤细胞会释放大量的IL-6，使其在肿瘤患者血清中含量较高。IL-6是最具特征的致瘤细胞因子之一，与IL-11、IL-27、IL-31、白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）、抑癌蛋白M（oncostatin M，OSM）、纤毛神经营养因子（ciliary neurotrophic factor，CNTF）、心肌营养素-1（cardiotrophin-1，CT-1）和心肌营养素样细胞因子（cardiotrophin-like cytokine factor，CLCF）等均可协同影响肿瘤细胞的存活、增殖、分化、迁移、侵袭、转移、血管生成、炎症反应和代谢过程[29]。IL-6也是细胞存活的重要调节器，为肿瘤细胞提供了逃避应激反应和细胞毒性药物诱导的细胞死亡的能力[30-31]。IL-6在多种实体恶性肿瘤中也具有促血管生成的作用，有证据表明，IL-6水平升高与针对VEGFA的抗体治疗失败密切相关[30]。IL-6在多种肿瘤中过表达，表明这种细胞因子与肿瘤之间存在很强的联系。

卢灿荣等[32]检测了118例胰腺癌患者、107例慢性胰腺炎患者及113例健康对照者的IL-6水平发现，与慢性胰腺炎患者及健康对照者相比，胰腺癌患者的IL-6水平明显升高，诊断胰腺癌的灵敏度较高，为85.4%，而特异度较低，为57.5%，但与CA19-9联合检测的灵敏度和特异度均升高，分别为87.3%和90.3%，因此，IL-6可与肿瘤标志物联合检测，以提高胰腺癌的诊断效能。

5 小结与展望

中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、CRP、IL-6等均是临床常用的炎症指标，NLR、LMR、PLR是血液细胞的简单衍生指标，能反映人体免疫系统抗肿瘤与促肿瘤功能间的动态平衡。炎症指标检测方便、成本低、易于获取，在尚无胰腺癌早期诊断及预后评估理想方法的情况下或许能发挥重要作用，值得重视。目前，NLR、LMR、PLR、IL-6均与胰腺癌的临床分期相关，对不同分期和不同治疗方式下胰腺癌患者的预后评估有一定意义。其中，NLR、CRP与胰腺癌患者的预后呈负相关，LMR则与胰腺癌患者的预后呈正相关，而PLR与胰腺癌患者的预后尚无较为明确的关系。炎症指标用于手术治疗及化疗后的胰腺癌患者预后预测，有助于筛选治疗受益大的患者，协助临床医师选择合理的个体化治疗方案。但炎症指标容易因为患者身体情况的变化而变化，影响因素较多，但目前缺乏统一、权威的临界值对胰腺癌患者进行分层，尚需多中心、大样本、前瞻性的临床研究，以应用炎症指标对胰腺癌临床治疗进行有效指导。