丹药结合消托补法在恶性肿瘤治疗中的应用

孙适然,袁淳晟,程志强

(1. 北京中医药大学,北京 100029；2. 中日友好医院,北京 100029)

丹药是由某些矿物类药经高温烧炼制成的不同结晶形状的制品[1]。丹药作为中医药的重要组成部分，其历史渊源可以追溯到汉代，《周礼》一书中记载道“凡疮疡以五毒功之”。然而，由于丹药是含有汞、砷甚至铅等重金属的化合物，口服后很容易中毒，因此自唐宋以来，丹药的应用逐渐局限于外科局部使用。随着科技的进步，各种丹药被提纯成以某种重金属元素为主的简单复合单体，重金属在内科领域的应用价值也逐渐显现。1967年，Rosenberg发现顺铂具有抗癌活性，并开创了研究重金属化合物抗癌功效的新思路和新领域[2]。从那时起，重金属化合物在癌症医疗中的价值被重新认识。1971年，哈尔滨医科大学在民间药方的启发下，研制出以砷(三氧化二砷)和少量轻粉(氯化亚汞)为主要成分的癌灵1号，用于治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)，疗效显著，从此含砷化合物正式进入肿瘤内科的规范用药之中[3]。中医外科学的治则强调消、托、补三法的应用，而结合丹药在中医外科学领域的应用，如何将丹药在中医外科学消、托、补三法指导下的治疗特色拓展应用于肿瘤治疗领域成为了一个亟待解决的问题。本文旨在研究丹药的开发过程，借助中医外科的消、托、补三法探索丹药的用药规律，总结丹药的现代药理学研究，从而在恶性肿瘤治疗方面更好地发挥丹药的作用。

1 丹药应用的历史沿革

中国古代药物学以植物药为主，故称“本草”，矿物药种类较少，系统应用较晚，但仍占有重要地位。对矿物类药物进行高温烧炼，即中国古代的炼丹术，对我国医药更是产生了深远的影响。《神农本草经》中上品药多列石药，如丹砂、硝石、石钟乳、石胆、曾青、白石英、紫石英等，对其功效多有“久服通神明，不老”“久服神仙不死”“久服轻身延年，不老”等类似描述。《周易参同契》中“金性不败朽，故为万物宝，术士服食之，寿命得长久”即是对古人服石思想的概括。医药方面，西汉的武威汉简《治百病方》中治疗麻风病的“大风方”即包含雄黄、丹砂、硝石等丹石类药；《伤寒杂病论》中也有应用丹石药物的方剂如升麻鳖甲汤(雄黄)、侯氏黑散(矾石)、鳖甲煎丸(硝石)、硝石矾石散、大黄硝石汤等。但由于丹药多含有汞、铅、砷、硫化合物等有毒物质，屡有中毒事件发生，从皇甫谧专著的《寒食散论》中记载的“寒食散发候”即可见一斑。宋代“内丹”理论盛行，外丹的炼丹术走向衰落，丹药逐渐趋于外用，在传统外科医学中大放异彩，如《太平圣惠方》用砒剂治疗痔核。至明清时期，中医外科进入发展黄金期，外科专著大量涌现，也伴随了大量含有丹药的外用膏方问世，如现在所熟知的红升丹、白降丹、三品一条枪等，它们所治疗的乳岩、石瘿、失荣等病症与现代恶性肿瘤疾病已有交叉。建国初期缺医少药，恶性肿瘤的手术治疗、放疗、化疗等也有其不可避免的不良反应，国家希望从传统中药中有所突破，众多含有大量丹石类药物的中药复方问世并取得较好疗效，《抗癌中草药大辞典》即收录了众多丹石类抗癌药物及其组成的抗癌方剂。随着靶向药物、免疫药物广泛应用恶性肿瘤的治疗，丹药逐渐淡出视野，但其治疗恶性肿瘤的潜力尚未被充分挖掘，因此通过中医理论规范其用药、探索治疗恶性肿瘤的配伍规律有重要意义，虽然后期炼制丹药的药材从矿石类扩大至部分动植物[4]，但本文依旧重点探讨有毒性、腐蚀性的矿石类丹药。

2 外科疮疡与恶性肿瘤的交叉

恶性肿瘤是现代医学的概念，其诊断需要临床症状、体征结合检验、影像检查、病理等共同得出，古代必然无法精确诊断这一病种。但根据症状描述可以发现，很多恶性肿瘤与中医外科学的某些病症十分类似，如宋代陈自明对乳岩病灶的描述：“若初起内结小核，或如鳖棋子，不赤不痛，积之岁月渐大，巉岩崩破如熟榴，或内溃深洞，血水滴沥，此属肝脾郁怒，气血亏损，名曰乳岩，为难疗。”与乳腺癌的临床表现及进展过程十分相似，《疡科心得集》云：“此证初起马口之内，生肉一粒，坚硬而痒，即有脂水，延之一二年或五六载时，疼痛应心，阴茎渐渐肿胀，其马口之竖肉处，翻花若榴子样，此肾岩已成。渐至龟头破烂凸出凹进痛楚难忍。”对肾岩的描述与阴茎癌十分相似，类似的还有石瘿与甲状腺癌、失荣与恶性淋巴瘤、石疔与皮肤癌等。因此恶性肿瘤的治疗可以借鉴疮疡科的理论经验，采用丹药外用或消托补法理论指导下的方药内服。近期也有学者提出消托补法可以应用于肿瘤的分期论治[5]。结合前文所述，丹药因其毒性被限制应用，但建国后新创的“有毒”方剂取得了一定临床疗效，并诞生了亚砷酸这种成熟的化疗药物，同样为重金属类药物，铂类药物的广泛应用也引人深思，丹药中大量的重金属药物是否可以取得类似的疗效。本文借鉴外科疮疡的消托补理论模型，探索丹药治疗恶性肿瘤的用药规律。

3 丹药结合消托补法在不同肿瘤分期中的应用

中医理论认为，癌症是在正气虚弱的基础上，多种致病因素相互作用，致脏腑功能失调，阴阳气血紊乱，气滞、痰湿、瘀血、郁热、癌毒等搏结日久，积累发展而成。《素问·通评虚实论》云“邪气盛则实，精气夺则虚”，正邪交争贯穿恶性肿瘤的发生发展，而外科疾病疮疡的肿胀、成脓、溃脓三个阶段同样也伴随着正邪变化。

3.1肿瘤早期与消法 肿瘤初期正气尚未亏虚，邪气逐渐积累，如《皮科正宗》曰“失荣者……初起微肿，皮色不变，日久渐大”，《肘后备急方》曰“凡癥瘕之起多以渐生”，《医宗金鉴·茧唇》曰“初起如豆粒，渐长若蚕茧”，它们都描述了癌症初发之时邪气逐渐积聚的过程。现代医学的研究也表明恶性肿瘤发生前往往先有癌前病变，“种子土壤”学说及目前对肿瘤微环境的研究也可佐证这一观点[6]。若能在早期采取治疗措施，对其使用“坚者消之”“结者散之”的治法，在正气尚未亏损过多时使用软坚散结、活血化瘀甚至以毒攻毒的药物祛除癌毒，或用外科手术的方式切除病灶，则有治愈的可能。此时的治法对应肿疡初起的消法，抑制邪毒结聚成脓，免受后期溃疡、手术之苦，因此《外科证治全生集》提出“以消为贵，以托为畏”。消法是消除邪气积聚的大法，其内涵有气滞、血瘀、痰阻、热郁、癌毒等病机的不同，对应理气行滞、活血化瘀、化痰利水、清热解毒等不同的治法。而常见的丹药如轻粉、升药、砒石、铅丹、硼砂、雄黄、硫黄、白矾、硝石等具有拔毒化腐、攻毒杀虫等功效，其攻邪作用显著，但毒性亦大，其应用可归属于特殊的消法。著名的红升丹、白降丹即由水银、火硝、明矾、皂矾、朱砂、雄黄等炼制而成，全方组成皆是丹药，提脓化腐，专攻癌毒，早期报道可辅助治疗宫颈癌[7]；三品一条枪对宫颈癌[8]及皮肤癌[9]有治疗作用，其由砒石、雄黄等丹药加乳香组成，增加其活血化瘀之力；血液系统方面，青黛雄黄散对慢性粒细胞白血病、骨髓增生异常综合征均有效[10]，尤其早年治疗血液病可用药物较少时，在保证疗效的情况下，青黛雄黄散较白消安的安全性更佳[11]，其组成为雄黄与青黛，增加了丹药的清热解毒之功；舟车丸由丹药轻粉配伍大戟、芫花、甘遂等逐水药物组成，功效通利水道，可使邪随水泄，段红梅等[12]的研究显示在现代医学治疗的基础上舟车丸加软肝汤较单纯西药组的有效率高，复发率低。综上，丹药本身为一种以毒攻毒之消散类药，配合行气活血、祛痰利水、清热解毒等其他消法，可在肿瘤早期或邪实之期消散邪毒，抑制肿瘤的进展。

3.2肿瘤中期与托法 若肿瘤初期未及时使用消法将癌毒抑制，痰湿瘀血等病理产物进一步阻塞经络，影响脏腑气血生化，癌肿则进一步扩大，在现代医学上则表现为浸润周围淋巴、神经等。此时正气进一步消耗，病机表现为邪实与正虚同时存在，在治疗上则需攻邪与扶正兼顾，对应肿疡郁久化热、腐肉成脓期，需用托法扶助正气，托毒外出，避免毒邪进一步扩散或内陷。托法分为补托法与透托法，补托法重在攻补兼施，注意攻邪而不能伤正，正气充足则有力祛邪外出；透托法是特指疡科中的透脓药物，如穿山甲、皂角刺等可促进疮口破溃、透脓外出的药物。在肿瘤的治疗中，因正气亏虚是根本病机，补托法的扶正思想于后文补法再论。肿瘤本质为邪气，即痰瘀毒，聚集于脏腑经络，不同于肿疡，肿瘤往往无成脓过程，即使存在也为表皮肉眼不可见，因此肿疡之透托法不可套用于恶性肿瘤的治疗。《灵枢·九针论》曰“四时八风之客于经络之中，为瘤病者也”，说明肿瘤形成的原因之一为外邪侵袭，配伍辛透解表之药可促邪从原路返出。芳香透表与辛散解表皆可走表。芳香透表的代表方即为治疗热陷心包救急之品的安宫牛黄丸，本方由雄黄、朱砂等丹药配伍牛黄、冰片、麝香等具有清热解毒、行气开窍功效的药物组成，此三味药药性有温凉之不同，但同属芳香辛散之品，其芳香辛透之力可化浊开窍，对于癌毒也有辛透作用，张晓清等[13]发现安宫牛黄丸相比消炎痛栓可更稳定地治疗癌性发热,邓玲玲等[14]发现安宫牛黄丸可有效减少肝癌经动脉化疗栓塞术后的恶心、呕吐、发热、疼痛等症状，临床研究还发现安宫牛黄丸合并中医辨证可有效延缓原发性肝癌的进展及预防肝癌相关并发症如肝性脑病的发生[15]。类似的还有六神丸，由丹药及牛黄、麝香、冰片等辛透药组成，可通过抗肿瘤炎性微环境、抗肿瘤血管生成等机制逆转白血病细胞的多药耐药，抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡[16]；开道散由丹药硼砂、硵砂配伍辛透药冰片等组成， 可缓解消化道恶性肿瘤导致的管腔狭窄[17]。辛散解表方面，升麻鳖甲汤是《伤寒杂病论》中用于治疗阴阳毒的方剂，其组成包含丹药雄黄以及君药升麻等药味，升麻可发表透疹、升举阳气，临床研究发现升麻鳖甲汤可有效辅助治疗急性髓性白血病，降低不良反应的发生率[18]；阿魏化痞膏可用于各种岩肿未溃者，在治疗癌性疼痛方面也有一定疗效[19]，其组成由丹药黄丹配伍羌活、独活、桂枝、白芷等辛温解表药物，共奏祛风活血、消肿止痛之功。以上可知，丹药可配伍辛散解表或芳香透表之品增加其透邪功效，或配伍补养之品形成补托之法，在肿瘤中期攻补兼施，透邪外出。

3.3肿瘤晚期与补法 肿瘤的正邪交争贯穿全程，早期及中期未能用消法、透法或手术、放化疗抑制癌毒、缩小癌肿，则进入肿瘤晚期。此时脏腑气血进一步亏虚，先后天之本失养，痰瘀热毒搏结更甚，因癌肿周边之正气虚弱，致使癌毒四处流散，在现代医学上表现为多处转移。此时可见多种病理演变，如瘀热损伤血脉致咳血、呕血、便血等，肝胆湿热蕴结致全身黄疸，肺脾肾代谢水液失常致水肿、腹水，痰热蕴蒸上蒙心窍致神昏谵语或气机逆乱之厥证。此时病机正虚邪实，攻邪伤正，不耐攻伐，《素问·六元正纪大论》曰“大积大聚，其可犯也，衰其大半而止”，《素问·五常政大论》曰“大毒治病，十去其六……无使过之，伤其正也”，在大毒治疗重病时更需固护元气，通过养正以祛邪消积。此时对应肿疡溃脓期的补法，通过补正助养新生，促进疮口愈合，若精神衰疲，脓水清稀，疮口难敛，更需补养气血，但此时忌惮邪毒未尽而留邪为患，犯实实之戒。但疮疡即使后期正气亏虚，终归属局部疾病，而恶性肿瘤是全身性疾病，其发生发展始终伴随着正虚，至晚期不论邪毒未尽，或邪实正虚，均需以养正为治疗大法，此是二者区别。在肿疡治疗的外用膏散中常见丹药与补养气血药物的结合，如生肌红玉膏、阳和解凝膏、回阳生肌散等，均用轻粉、黄丹、雄黄等丹药配伍当归、人参、鹿茸、川乌、肉桂等益气养血温阳之品；复方黄黛片由丹药雄黄(水飞)配伍太子参、丹参益气养血，其联合维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病较亚砷酸联合维甲酸有更少的不良反应[20]；由丹药组成的开道散联合益气健脾的扶正和胃合剂可有效缓解上消化道癌性狭窄，缩小瘤体，改善吞咽困难症状[11]。因此在肿瘤晚期丹药联合益气养血、补益脾肾之品可扶助正气促邪外出，此时用纯补之法，或以补为主以攻为辅，但需注意攻不能伤正。

4 丹药的现代药理学研究

目前，丹药的现代药理学研究主要集中于含汞、砷、硫的丹药方面。虽然含汞丹药抗肿瘤的具体机制尚未完全阐明，但已有研究表明，汞与特定的分子结合后，可以被转运入肿瘤细胞，而后在肿瘤细胞的酸性胞浆中被重新释放，从而杀伤肿瘤细胞[21]。其作用靶点涵盖了细胞氧化应激、细胞周期检查点、DNA转录等多条增殖相关通路[22]。作为丹药中应用于现代医学领域较早的一类，含砷丹药的现代药理学研究结果也比较多。研究已证实，肿瘤细胞表面异常高表达的水通道蛋白(Aquaporin，AQP)-1、3即为含砷丹药进入细胞的基本转运蛋白，在结直肠癌[23]及胃癌[24]中，这一现象尤为突出。另一方面，含砷丹药可以特异性阻断肿瘤表面的AQP-5，而已有研究观察到结肠癌等肿瘤细胞系的增殖速率与AQP-5的表达呈正相关[25]。此外，circDHX34蛋白可促进乳腺癌细胞转移，而这一蛋白对含砷药物有着特殊的高亲和力，利用含砷药物特异性抑制circDHX34蛋白活性后，三阴性乳腺癌细胞的增殖能力明显受抑，细胞凋亡明显增加[26]。针对含硫丹药的研究尚处于起步阶段，如一种亚硝基铁硫簇合物陆森黑盐，可在肿瘤微环境中被氧化成多种对包括胃癌细胞、黑色素瘤细胞在内的多种肿瘤细胞产生良好抗血管生成作用的化合物[27]。

5 总结与展望

综上所述，丹药作为我国传统医学中长久应用的矿石类药物，在拔毒化腐、祛除癌毒方面发挥着重要作用。结合疮疡科的消、托、补三法，在肿瘤早期可单用丹药或配伍清热解毒、行气活血、祛痰利水等药物消散癌毒；在肿瘤中期可用丹药配伍补益类药物或辛散解表、芳香透表类药物托毒外出，在肿瘤晚期可用丹药配伍补养气血、健脾益肾之品或纯用补品顾护正气，扶正以消积。借助中医理论可更好地发挥丹药的临床疗效，减少毒性。但现实应用中分期及治法常不会如此清晰，如鳖甲煎丸在肝癌中应用广泛，其组成除丹药硝石外，尚有行气活血、祛湿化痰、益气养血温中之品，寒热并用，消补兼施，因此丹药及消托补法的应用应结合临床，不可套用。现代药理学研究亦进一步证实了丹药抗肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞增殖、迁移的分子机制。亚砷酸、重金属铂类药物及多种中成药在恶性肿瘤临床治疗方面发挥的作用也促使我们应进一步展开对丹药的研究，以期在减少丹药毒性、辅助化疗药物治疗、研制新药等方面有新的突破。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。