直肠脱垂注射疗法的国外应用情况

李莹倩 李华山

中国中医科学院广安门医院肛肠科，北京 100053

直肠脱垂（restal prolapse，RP）是一种直肠全层套迭、脱出于肛门外的疾病[1]。目前手术仍是治疗RP 的主要手段，方式多达百种，但没有哪一种手术方式是令人满意的[2]。注射疗法是治疗RP 的一项重要方法，主要是通过诱导直肠黏膜和黏膜下组织间的强烈纤维化，以实现对注射部位及下方组织的牵拉[3]。国内关于注射疗法治疗RP 的研究始见于20 世纪50 年代[4]，如今，经过几代专家学者的不断研究发展，已经广泛应用于临床，且取得了较好的疗效。与此同时，相关研究和文献报道也比较丰富。但国内关于国外注射疗法治疗RP 的文献研究相对较少，故本文将通过搜集相关外文文献，综述不同注射药物治疗RP 的应用情况，以完善注射疗法治疗RP 的文献研究，同时也希望能为国内RP 注射疗法的研究提供一定参考。

越来越多的回顾性研究支持将注射治疗作为RP的初始治疗方法。美国儿科外科协会的一项调查显示，注射疗法的治愈率为70%～95%[5]。单次治疗后的总体成功率为（76.9±8.8）%，总并发症发生率为（14.4±2.0）%[6]。注射药物有多种，国外常用的有乙醇、葡萄糖溶液、盐水、牛奶、石炭酸、硫酸铝钾鞣酸等，每一种药物的治愈率和并发症都有差别，优先选用哪种注射药物尚待确定。

1 ALTA 注射液

基于消痔灵注射液的应用，1998 年，日本医学家研制出ALTA（aluminum potassium sulfate and tannic acid，Zione，Mitsubishi Pharma Co.，Osaka，Japan）注射液，取名“痔稳”，作为硬化剂治疗内痔，称为“ALTA疗法”。与此同时，有专家学者也将痔稳用于RP 的注射治疗，并取得了较好的临床疗效。Hachiro 等[7]对14 例RP 患者采用ALTA 注射治疗：沿线性轨迹在30～80 个点位进行黏膜下注射，每点注射0.5～1 ml，总计20～60 ml。术后随访2～10 个月，有3 例患者出现轻微的复发性脱垂，1 例患者需再次进行注射治疗，无术中或术后并发症。术前大便失禁的10 例患者中，有7 例在术后得到缓解或者治愈。该文献还通过肛门直肠测压、肛门敏感度测试、肛门内超声检查和排粪造影的联合检查，较全面地评估了ALTA 疗法，具有很好的参考意义。Tokunaga[8]在2009—2011 年，对12 例术前有高危并发症的RP 女性患者进行ALTA 注射治疗[平均每例注射量为（39±6）ml]，所有患者均治疗成功，无手术或术后并发症。Abe 等[9]、Kim 等[10]也肯定了ALTA 疗法治疗RP 的效果，认为该方法操作简单、快速，无严重并发症，且有一个可接受的复发率，对于体弱、老年和高危患者，可能是合理的替代方案。

关于ALTA 疗法治疗RP 的安全性问题，尚无借鉴文献，然而ALTA 疗法治疗内痔的文献中有几例引起我们的注意，可作为参考。Yoshikawa 等[11]报道了1 例ALTA 疗法治疗内痔后药物性肝损伤的不良事件。这是首次描述在ALTA 疗法后出现严重肝脏疾病的病例，虽然致病机制尚不明晰，但该事件仍值得思考。Tsunoda 等[12]对10 例接受ALTA 疗法治疗内痔的透析患者进行了血清铝浓度的测量，无患者出现铝性脑病相关症状。然而，ALTA 注射治疗RP 的剂量远大于治疗痔病的剂量，大剂量的使用是否依然会产生上述结论，尚未可知。

如上所述，ALTA 注射治疗RP 疗效已被得到肯定，安全性尚无相关报道；注射方法多采用圆周线性多点位（30～80 个不等）注射，这与国内的注射方法有所不同；每点注射量为0.5～1.0 ml，但无药物浓度的描述，亦缺少相关随机对照试验研究。另外，关于ALTA疗法治疗RP 的动物实验研究也尚无报道。总体来说，ALTA 疗法治疗RP 的研究存在些许不足，但其中尚有我们可参考之处，例如术后疗效评价方面。

2 乙醇

1922 年Alexsander 报道用乙醇注射于黏膜下，使注射部位产生硬化而固定。之后J.Fraser（1930）、Galbraith（1931）等也相继报道了用不同浓度和剂量的乙醇注射治疗RP。这是关于乙醇作为注射剂治疗RP 的早期记载。之后有越来越多的研究详尽报道了治疗的具体情况，总体来说，乙醇是疗效较好，使用频率较高的注射药物。

Morrison 等[3]在2019 年的一项系统评价中表示，乙醇似乎是最好的注射药物，因为其首次注射成功率较高，且并发症发生率和复发率较低，经济、使用方便。Malyshev 等[13]使用70%乙醇作为硬化剂，第一次注射后成功率为96%，第二次注射后成功率为99%，无并发症。Bahador 等[14]经黏膜下注射96%乙醇治疗165 例原发性RP 患儿，单次注射后的成功率为96%，两次注射后为98%，未发现感染性并发症，但4 例患儿出现跛行，可能是由于硬化剂在坐骨神经水平的直肠外壁浸润所致。这一并发症需引起我们的警惕。

上述研究皆报道了乙醇注射治疗RP 具有较好的效果且并发症较少，但在Fahmy 等[15]的一项研究中，他们采用98%乙醇注射治疗RP，一次注射后的成功率为78%，两次注射后的成功率为88%，1 例在直肠前壁和侧壁进行注射的女性患者，于术后第5 天发展为直肠阴道瘘，2 例患者在注射后出现黏膜溃疡。究其原因，是否与注射浓度过高有关，是否与直肠前壁注射时操作失误有关，尚未可知。因此，有必要开展相应的动物实验及临床研究，以探究不同浓度乙醇的注射疗效和安全性，实现注射疗法的精准应用。

3 石炭酸

石炭酸，又名苯酚，常与杏仁油、花生油、甘油、蓖麻油或橄榄油等混合使用。其混合物如5%苯酚杏仁油（PAO），可在组织内产生强烈的纤维化反应，以治疗RP。与此同时，由于石炭酸的特殊化学性质，该药物注射的安全性有待证实。因此，关于石炭酸作为RP硬化剂的应用价值各文献报道不尽相同。

20 世纪七八十年代，Wyllie[16]使用5%PAO 注射治疗RP，1 次注射后成功率为91%，2 次注射后为100%，且无并发症发生。Freeman 等[17]也建议儿童应尽早通过黏膜下注射苯酚杏仁油进行治疗，以减少儿童脱垂的不适。他们3 年间用此法治疗了18 例患儿，皆成功防止了直肠脱垂的进展。而后Lukram[18]也极力推荐该法：对于儿童RP，建议通过改善营养不良、手法复位、黏膜下注射5%PAO 来治疗。Sasaki 等[19]在1993—2000 年，对9 例（2 岁零6 个月～14 岁）RP 患儿进行了5%PAO 注射治疗，结果显示，9 例患儿经1～3 次注射均治愈，无任何并发症，且肛门测压结果表明，注射治疗后肛门直肠反射和其他肛门直肠参数均正常。Sahay 等[20]对23 例直肠黏膜脱垂患者使用5%石炭酸植物油注射治疗，初次注射后成功率为69.5%，2 次注射后提高到73%，3 次应用后，成功率为78.2%，无并发症发生。因此，总体来说，石炭酸植物油注射硬化疗法是一种安全、有效和微创的治疗选择。

然而，亦有研究对其安全性提出了质疑。2014 年，Fahmy 和他的团队[15]使用5%PAO 注射治疗22 例RP患儿，经治疗后无复发，但有2 例出现肛瘘，4 例出现脓肿和黏膜脱落，2 例需行结肠造口术以治疗并发症。更有甚Philip 等[21]报道到：1 例患有囊性纤维化RP伴先心病的2 岁女童，在使用5%PAO（共10 ml）进行注射治疗后死亡。尸检结果和毒理学测试确定为苯酚中毒，死因为继发于苯酚中毒的急性心血管衰竭。这份病例报告强调了使用苯酚治疗的风险，并强调该过程不是无害的，可能会出现包括死亡在内的不良后果。另外，鉴于所使用的植物油，很多来源都是常见的食物过敏原，如杏仁、花生等，因此存在致敏的可能性，虽然鲜见相关文献报道，但依然是使用的安全隐患，需临床医师详询患者的过敏史，以减少不良事件发生。

因此，尽管既往该注射药物得到了很多专家学者的推荐，也有不少研究肯定了其疗效和安全性，但随着相关研究的增多，有关不良事件也被相继报道，也许应重新审视该药物的安全性，并尽力寻找事件缘由，趋利避害，使药物获得更好的临床评价。

4 盐水溶液

黏膜下注射盐水溶液可产生炎症反应，以此来治疗RP，但不同浓度的盐水溶液产生的反应程度不同。

Kay 等[22]采用30%盐水注射治疗RP，首次注射后成功率为78%，2 次注射后成功率为94%，3 次注射后成功率为100%。在其研究中共出现5 例（9.8%）术后并发症，2 例为直肠周围炎性肿块，3 例直肠周围脓肿。Dutta 等[23]使用30%生理盐水注射治疗30 例RP患者，1 次注射后治愈率为83%，2 次注射后治愈率为97%，3 次注射后治愈率为100%，并发症发生率为13.3%，包括1 例直肠脓肿伴直肠黏膜坏死，需手术干预，2 例直肠周围炎症，1 例尿潴留。

基于此Abes¸等[24]认为，高渗溶液直接作用于肠黏膜会导致肠黏膜细胞损伤，采用30%盐水溶液注射治疗RP，易发生直肠周围间隙肿块、直肠周围脓肿、直肠黏膜坏死等并发症。因此，他们使用15%的盐水代替30%盐水，于左、右、后直肠周围间隙进行注射，每点注射2～3 ml。1 次注射后，治愈率达到93.7%，无任何并发症。Shah 等[25]也报道了采用15%盐水进行RP注射治疗：在齿状线上方1～2 cm 的4 个象限，进行黏膜下平面注射，最多注射10 ml（每个象限2～2.5 ml）。结果显示，无术中或术后并发症，接受治疗的17 例患儿（5 岁以下），单次注射成功率为71%，两次注射成功率为83%。

由此看来，目前多认为，相较于30%盐水溶液，15%盐水溶液产生的并发症较少，注射成功率也较满意，但尚缺乏不同剂量浓度之间的对照研究加以论证。

5 牛奶

早在20 世纪二三十年代，就有人提出用牛奶作为硬化剂治疗RP[26]。Peado 等[27]在1948 年也曾报道用牛奶注射治疗儿童直肠脱垂。虽然牛奶注射治疗RP 的方法很早就已出现，但后续研究报道较少。其中，Zganjer 等[28]对86 例患儿进行了注射牛奶的硬化疗法，总成功率为95.3%，无术后或术中并发症。具体操作方法如下：在施用牛奶前，将牛奶煮沸10 min，冷却后使用。在4 个象限进行直肠黏膜下层注射，深度4～5 cm，每点2～3 ml。牛乳价格低廉，使用方便，而且操作安全，没有副作用，是一种简单有效、并发症少的治疗方法。

然而目前国外应用牛奶注射治疗RP 的比例较小，原因可能是牛奶自身的易致敏性。牛奶蛋白过敏（cow’s milk protein allergy，CMPA）是婴幼儿最常见的食物过敏，世界过敏组织估计，在欧洲各国的幼儿中，CMPA 的患病率为1.9%～4.9%[29]。而注射疗法的受众人群主要为婴幼儿，这无疑会增加操作的危险性。

6 聚糖酐/透明质酸共聚物（dextranomer/hyaluronic acid copolymer，Deflux）

Deflux 是一种新的生物植入物，是美国FDA 唯一批准用于治疗膀胱输尿管反流的药物。Deflux 可在黏膜平面下促使纤维细胞活跃生长，并在微球之间生成胶原，从而导致内源性组织增生[30]。基于此有专家学者将其作为硬化剂治疗RP，例如在Fahmy 等[15]的一项研究中，28 例患者使用了该材料，3 例于术后即刻复发，并自发好转，其余患儿均治愈，无任何并发症。Deflux 注射具有低的并发症发生率，长期随访无复发，使用这种材料的唯一限制是成本高。

目前关于Deflux 注射治疗RP 的研究报道较少，尽管在仅有的一项研究中报道了100%的成功率，但并不能完全肯定其疗效[15]。

7 葡萄糖溶液

葡萄糖溶液作为注射药物治疗RP，常用的浓度有25%、30%、50%，但因其文献报道较少，暂无研究给出推荐浓度剂量。Chan 等[31]报道了14 例接受50%葡萄糖注射治疗的患者，一次注射后治愈率为64%，3 次注射后为93%。Dolejs 等[32]的一项研究中有2 例RP患者使用了25%葡萄糖溶液注射治疗，均出现复发，但经反复硬化治疗后全部得到治愈。

8 注射疗法的实验研究

国外报道的关于注射疗法治疗RP 的实验研究较少。Ezer 等[33]观察研究了大鼠黏膜下注射不同药物（牛奶组、30%盐溶液组、30%葡萄糖溶液组、70%乙醇和5%PAO 组）后的组织病理学变化（半定量纤维化评分系统）。结果显示，在牛奶组中，所有标本具有1 级组织病理学改变（黏膜侵蚀和充血）；30%葡萄糖组中，60%的大鼠观察到2 级组织病理学改变（黏膜成纤维细胞增殖增加），余为1 级组织病理学改变；70%乙醇组所有标本均显示1 级组织病理学改变；5%PAO 组中所有大鼠都具有3 级组织病理学改变（黏膜下层成纤维细胞增殖增加），并且观察到有显著的黏膜纤维化、淋巴管扩张、异物反应和脂肪肉芽肿。上述四组与对照组（未注射）比较，差异均有统计学意义（P <0.05）。30%盐水组中，80%表现为1 级组织病理学改变，余为0 级，与对照组差异无统计学意义（P >0.05）。5%PAO 组的组织病理学改变与牛奶组（P <0.01），30%盐水组（P <0.01），30%葡萄糖组（P <0.01）和70%乙醇组（P <0.01）差异均有统计学意义（P <0.05）。但除5%PAO 外的其他四组间未发现显著的组织病理学差异。从该实验结果来讲，5%PAO 组织病理学变化更有利于RP 的治疗，而且这种异物反应类似网片（如Ivalon、Fypro 等）在直肠后间隙产生的反应，似乎可以更好地预防RP。

该研究的实验结果给临床医师选择更有效的注射药物提供了指导，但考虑到实验样本的有限性，还需要增加样本量来进一步论证。

9 小结

从目前的文献报道来看，国外主要将注射疗法应用于儿童不完全性直肠脱垂，也推荐给不耐受手术治疗的老年患者。临床中可供选择的注射药物较多，但不少药物已很少使用，在众多注射药物中，ALTA 注射液主要在日本、韩国使用，疗效显著，并发症发生率尚可；乙醇临床使用率高，疗效较好，并发症发生率可接受，且经济易获取；石炭酸类对组织间的刺激更加强烈，利于RP 的治疗，临床疗效肯定，使用率较高，然而有少数文献报道了较严重的并发症，甚至存在死亡病例；盐水溶液，使用率尚可，经济易获取，疗效肯定，但30%盐水溶液并发症发生率较高，改为15%后会有所降低；牛奶、糖溶液经济易获取，但使用率低，Deflux 成本高，应用少，此三类临床报道少。总之，目前国外尚缺乏完美的注射药物。另外，目前国外的研究也存在一些不足。①多数患者经过反复注射可以最终治愈，但对于复发后再次注射的用药情况、间隔时间少有描述，再次复发的时间和程度也不明确，是否可以从这些信息里归纳总结出一定的规律经验，来指导预防复发，也尚未提及。②缺乏证据等级高的研究，例如各药物之间、各药物在浓度剂量方面的随机对照研究和动物实验研究。③与其他方法联合应用的随机对照研究较少，暂时没有提出优质的联合方案。④对药物治疗RP 安全性的探究不足，不良事件的产生机制也有待研究。⑤注射方法层面的研究也比较稀缺，方法单一。