类风湿关节炎合并甲状腺功能异常：心血管潜在的危险因素

何杰 唐建辉 黄长久 张川 刘玲玉 汪汉

(1.金堂县第二人民医院心血管科，四川 成都 610404；2.金堂县第二人民医院内分泌科，四川 成都 610404；3.西南交通大学附属医院 成都市第三人民医院心内科，四川 成都 610031)

甲状腺功能异常包括临床/亚临床甲状腺功能亢进(甲亢)以及临床/亚临床甲状腺功能减退(甲减)，与心血管疾病密切相关。目前甲状腺功能异常已成为世界性常见疾病。流行病学研究[1]发现，美国亚临床甲减的患病率为4.3%，临床甲减患病率为0.3%，2010年中国10个城市甲状腺疾病患病率调查结果显示亚临床甲减患病率为16.7%，临床甲减患病率为1.1%[2]。甲亢、亚临床甲亢和毒性弥漫性甲状腺肿(graves diease，GD)的患病率分别为0.89%、0.72% 和0.61%[3]。其中自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid disease，AITD)包括自身免疫性甲状腺炎和GD等，是导致甲状腺功能异常最主要原因之一。

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫病，主要表现为以双手和腕关节等小关节受累为主的对称和持续性多关节炎，其发病机制与遗传和环境因素之间的相互作用相关[4]。RA严重影响患者的生活质量，致残率及病死率高，预后较差。心血管疾病是RA患者死亡的主要原因之一，在RA患者的死亡原因中，心源性约占50%的比例。而甲亢/甲减在心血管疾病中扮演重要角色[5-6]，可直接导致心律失常、心脏增大甚至心力衰竭(心衰)，加快RA患者的死亡进程。

有文献[7]指出AITD与自身免疫性结缔组织病的发病机制有相同的可能，目前已揭示了甲状腺疾病与其他自身免疫病如系统性红斑狼疮和干燥综合征等疾病之间的关联，但AITD与RA的发病机制及互相影响尚不完全清楚，因此本文主要探讨RA与甲状腺功能异常二者之间的关系，阐述这两种疾病的流行病学、可能的共同发病原因、发病机制及二者的临床联系对心血管的影响。

1 RA与甲状腺功能异常的流行病学情况

1.1 RA与AITD的流行病学

RA与AITD这两种疾病都是全身免疫性疾病，发病可能与遗传和环境等有共同关系，可能存在共同的自身免疫性病因。人口研究[8]证实在RA患者中AITD的患病率增加，反之亦然，与普通人群相比，AITD患者中RA的患病率增加了1～3倍，RA患者中AITD的患病率增加了1～6倍。研究者们[9]推测自身免疫病往往由于共同的免疫耐受缺陷而在同一患者和家庭中聚集。亦有国外相关文献[7]提示，RA患者合并AITD的发生率较普通人群高，抗甲状腺球蛋白抗体(anti-thyroglobulin antibodies，anti-TGAb)阳性与RA呈正相关(OR=2.81，95%CI2.16～2.65，P<0.05)，抗甲状腺过氧化物酶自身抗体(anti-thyroid peroxidase autoantibody，anti-TPOAb)阳性与RA亦呈正相关(OR=1.99，95%CI1.30～3.05，P<0.05)。以上研究可得知RA与AITD发病具有一定的关联性。

1.2 RA与甲减的流行病学

在欧洲进行的研究表明，RA患者合并甲减的患病率从匈牙利的4.9%到斯洛伐克的27.0%。在北美的分析中，甲减的患病率为2.1%～9.8%，但RA患者与非RA患者的甲减之间无显著差异[10]。Mahagna等[11]观察到，RA女性患者临床甲减的患病率是普通人群女性患者的3倍。在亚洲人群中，RA患者并发甲减的患病率从印度的5.1%[12]到中国的32.3%[13]。各地区结论虽有不同，但总体来看，RA与甲减呈一定的正相关。

1.3 RA与甲亢的流行病学

欧洲研究表明，有1.0%～1.6%的RA患者合并GD，普通人群的GD患病率为1.2%～1.6%，二者不具有明显差异。 Boelaert等[14]报告显示在英国，RA患者GD的患病率为4.24%，高于普通人群患病率。在北美，RA患者GD的患病率为0.60%～0.84%[15]，与普通人群患病率相似。在中国最近进行的一项研究中，健康对照组甲亢患者占0.7%，而RA患者合并甲亢占6.2%。以上研究结论存在冲突，可能与样本量、诊断方法、地理和饮食等有关，目前RA与甲亢的流行病学尚无确切的结论。

1.4 甲状腺功能异常与风湿病聚集现象

自身免疫性甲状腺炎与多种风湿表现有关，在过去，这些表现大多归因于潜在的甲状腺功能障碍，尤其是甲减表现出的肢体无力以及僵硬，但不能解释即使未发生甲减，AITD患者也可能有多种风湿表现[16]。而自身免疫病的共同机制似乎可解释，因自身免疫病通常具有相似的病理通路，疾病可能存在聚集现象。英国的一项大样本量研究[14]显示(n=3 286)，RA是与AITD相关的第一个自身免疫病，出现在3.50%的GD患者和4.24%的桥本甲状腺炎患者中。一项意大利前瞻性研究[17]调查了3 209例GD患者中其他自身免疫病的患病率，发现RA是第三大最常见的自身免疫病。虽然目前缺少甲状腺功能异常患者合并结缔组织病的确切研究，但诸多证据表明甲状腺功能异常伴随风湿病的表现。

综上，虽然RA和甲状腺功能障碍之间的流行病学几十年来有相关的研究，但仍缺乏一个明确的结论。一部分学者认为RA患者更容易合并甲状腺功能异常，另一部分学者则认为系统性免疫紊乱很少并发器官特异性自身免疫紊乱，RA并发甲状腺疾病的发病率虽然高于健康人群，但二者差异无统计学意义[18]。这种高度差异性可由几个因素解释。首先，AITD的诊断标准未统一；其次，在这些研究中人群、饮食以及背景不同。此外，对于甲减的定义，促甲状腺激素水平的正常上限仍无共识。根据众多临床研究结果，目前以RA患者更容易合并AITD或甲减的观点为主。

2 AITD与RA的共同诱因、免疫异常及发病机制

2.1 共同诱因

遗传学证实的阳性家族史会增加AITD和RA的风险，几个基因位点已被认为与RA和AITD的易感性有关，比如HLA-DR基因的一些等位基因可促进抗原反应；HLA-DRB1-ARG74(在β74位置含有精氨酸的人类白细胞抗原DR)和anti-TGAb是AITD发病的共有易感基因[19]；HLA-DRB1已被证明是RA主要的易感基因[20]。其次，性别差异也是一个重要因素，RA和AITD在女性比在男性中更常见，在RA和GD患者中观察到两种疾病在怀孕期间都会有所改善，尤其是在孕晚期，此时雌激素和黄体酮浓度最高，而分娩后疾病活动的爆发明显，推测性激素可能在这种性别差异中发挥重要作用。第三是环境因素，关于当前吸烟与RA风险之间的关联存在许多证据[21]。其他的如维生素D水平与RA或AITD之间关联也被发现。

2.2 免疫异常

根据目前的诊断学得知，anti-TPOAb和anti-TGAb被认为是诊断AITD的主要指标，它们与特异性靶抗原结合后沉积在甲状腺组织中，引起T淋巴细胞和B淋巴细胞浸润并激活杀伤细胞，破坏甲状腺组织，从而导致甲状腺功能异常，导致疾病的发生。RA也有类似的免疫失调，类风湿因子、抗修饰蛋白抗体和抗瓜氨酸化蛋白抗体等各种修饰的抗体以及T淋巴细胞和B淋巴细胞进入滑膜[22]，在RA的发病过程中发挥重要作用。免疫异常导致炎性因子的释放在两种疾病的发病过程中起重要作用，RA与AITD共属于免疫性疾病，目前猜测可能含有某些相似的抗原而促使自身抗体的形成。已有研究发现RA与甲状腺功能异常有共同的炎性介导性细胞因子如白介素-1、白介素-6和肿瘤坏死因子-α的参与[23]，当RA患者上述炎性因子被释放后作用于甲状腺组织而易发生甲状腺功能异常。

2.3 发病机制

RA与AITD完整的发病机制目前暂不明确，但RA和AITD作为自身免疫病，病因复杂，均涉及遗传和环境因素。目前共识认为，自身免疫病是遗传易感性与环境因素之间的相互作用导致耐受性下降和疾病发展的后果。一些研究人员发现，在RA和AITD中，由于甲状腺功能障碍主要由AITD引起，AITD共同的特征是血清存在针对甲状腺的自身抗体，最后造成甲状腺激素合成和分泌障碍。此疾病常伴有其他器官和非器官特异性自身免疫病，包括RA。同时RA患者甲状腺功能障碍的风险也有增加，可能与RA和AITD的发病机制中涉及的共同因素有关。综上，虽然自身免疫病共存的确切致病机制尚未完全明确，但遗传、环境因素和炎症可能在整个免疫系统发病中起关键作用。

3 RA与甲状腺功能异常的临床联系及对心血管的影响

3.1 RA与甲状腺功能异常的临床联系

在二者临床症状及检验相关性上，有研究[24]显示甲状腺功能障碍已被证明与RA晨僵持续时间有关，甲状腺功能的恢复可能会改善RA患者的活动(如减少关节晨僵时间以及改善关节疼痛等)。血清促甲状腺激素水平升高与RA疾病活动性参数(包括红细胞沉降率和DAS28评分)呈正相关，而血清游离三碘甲状腺原氨酸水平与RA疾病活动度呈负相关[25]。在二者治疗上，据报道[26]使用传统合成改善病情抗风湿药对甲状腺功能无影响。抗风湿药如甲氨蝶呤还可降低anti-TPOAb和anti-TGAb滴度[27]。同时糖皮质激素给药可导致甲减患者和健康受试者的血浆促甲状腺激素浓度降低，还会抑制甲状腺素向3，5，3’-三碘甲腺原氨酸的转化[3]。应强调的是，RA疾病的控制对免疫性甲状腺疾病具有一定的影响，而自身免疫性甲状腺炎是甲减的最常见原因。同时甲减与RA疾病的高活动性有关，在发生甲减的情况下，用左甲状腺素替代疗法也可能会促使风湿症状逐步改善。

3.2 RA与甲状腺功能异常对心血管的影响

两种疾病都对心血管有密切影响。众所周知，甲状腺激素在心血管系统中作用广泛，甲亢或甲减直接影响心室收缩及舒张功能。而亚临床甲状腺疾病也与心血管疾病风险和病死率增加密切相关，主要表现在增高胆固醇水平、高半胱氨酸、胰岛素抵抗、内皮功能障碍、血栓形成活化及高凝状态的风险。在治疗方面，使用左旋甲状腺素治疗临床/亚临床甲减可促进患者血脂代谢改善，对心血管有保护作用，治疗预后效果佳[28]。使用甲巯咪唑控制甲亢可延缓充血性心衰进程[29]，种种研究都显示促使甲状腺功能恢复正常可减少心血管疾病的发生。

RA明显增高心血管疾病发生的风险，可诱发多种心血管疾病包括心衰和缺血性心脏病等[30]，其中心衰为RA死亡的第一位心血管病因，RA患者心衰的发生率大约是普通人群的2倍[31]。目前共识认为RA患者的炎症活动可能与心衰关系密切，且多为舒张性心衰[30]。在治疗上，最新研究[32]显示使用甲氨蝶呤可减少心血管风险事件。对传统合成改善病情抗风湿药反应不佳的RA患者发生急性冠状动脉综合征的风险高于那些可由传统合成改善病情抗风湿药控制病情的对照者[33]。以上证据都提示，控制关节炎病情的活动可降低心血管疾病风险。

有研究[34]显示合并甲减和RA的患者罹患心血管疾病的风险高于单病种风险，尤其是女性患者，是对照者的近4倍，而单纯RA和甲减患者的OR分别为1.48(95%CI1.10～2.00)和1.19(95%CI0.99～1.43)。综上，RA合并甲状腺功能异常会导致心血管疾病的发生率更高，及时治疗两种疾病可降低心血管疾病的风险。

4 临床指导意义

上述多项研究数据已证明，RA患者甲状腺疾病发生率高于正常人群，且以甲减最为常见。多项最新研究均提示合并甲减的RA患者发生心血管疾病的风险增加，尤其是女性患者。而RA患者的原始症状可能会掩盖某些甲减的症状，使疾病不易早期被发现、早期被诊断与及时治疗，因此本综述旨在提高临床医生对RA患者进行甲状腺功能检测的重视。对RA并发甲减患者，积极抗风湿治疗并纠正甲减可降低心血管疾病的风险。在患有AITD的患者中也应当监测类风湿因子、红细胞沉降率和C反应蛋白等风湿免疫指标，以及早发现风湿疾病并及时治疗，避免增加心血管疾病的风险。