甲状腺功能异常与胆石病相关发病机制

李甜甜，陈莉莉，沙永红

1.吉首大学医学院，湖南吉首 416000；2.吉首大学第一附属医院湘西州人民医院内分泌科，湖南吉首 416000

胆石病是发达国家最常见的胃肠道疾病，约10%～15%的人口患有胆结石[1]。随着我国人民生活水平不断提高及饮食生活习惯的改变，胆石病发病率也呈逐年上升的趋势。胆石病可能导致急性感染、胆管梗阻、胆囊坏疽穿孔、胆囊癌、胆管癌等并发症，无疑增加了患者的住院率和患者家庭及社会的经济负担。目前已有一些研究表明甲状腺功能异常与胆石病存在关联。该文主要对甲状腺功能异常与胆石病可能相关的发病机制进行综述。

1 概述

胆石病包括发生在胆囊和胆管的结石，是常见病和多发病,根据结石成分分为CGD、胆色素类结石和其他结石[1]。2010年首次提出CGD的发病机制:遗传因素和LITH基因、胆汁胆固醇过饱和、胆囊运动障碍和肠道因素[2]。其中，胆汁胆固醇过饱和是胆石病最关键的决定因素[3]，遗传因素在很大程度上参与了胆结石的形成过程。甲状腺疾病为内分泌系统常见疾病。人体绝大部分器官都分布有甲状腺素受体（thyroxine receptor，TR），甲状腺功能异常会造成多器官系统功能障碍。胆石病发病机制复杂，已有一些研究表明甲状腺功能异常与胆石病存在关联，越来越多的研究者开始关注甲状腺功能异常与胆石病的相关性。

2 甲状腺功能异常与胆石病相关的发病机制

2.1 甲状腺功能异常与遗传因素

遗传因素约占胆石病总风险的25%[4]，胆石病家族史和特定民族的胆石病患病率较高。在小鼠模型中发现LITH基因参与胆固醇和胆汁酸的合成、运输和代谢[5]。CGD由多个LITH基因决定[6]，复杂的遗传基础决定了环境因素对胆结石发生的风险。甲状腺激素（thyroid hormone，TH）影响部分结石基因的表达，但大多数结石基因与甲状腺功能的相关性仍不明确。

2.1.1 甲状腺与结石基因3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶为胆固醇合成的限速酶，TH会增加HMG-CoA还原酶的活性，使胆固醇合成增加。肝细胞以胆固醇为原料合成初级胆汁酸，这是胆固醇在体内的主要代谢去路，胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)是胆汁酸合成的关键酶。CYP7A1基因变异导致低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterin，LDL-C）水平升高增加胆石病风险[7]。TH增加CYP7A1活性，促进胆固醇分解为胆汁酸。肝脏低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor，LDLR）具有介导LDL-C的内吞作用，从循环中清除LDL-C，降低血清LDL-C水平。由肝脏分泌的前蛋白转化酶枯草杆菌素（proprotein convertase subtilisin kexin 9，PCSK9）能够与LDLR结合，阻止LDLR与LDL-C结合，促进LDLR降解为溶酶体，从而使LDL-C浓度升高[8]。TH通过抑制PCSK9增强LDLR基因的表达来降低LDL-C水平[9]。

2.1.2 甲状腺与三磷酸腺苷结合盒（ABC）转运体胆汁的主要脂类是胆固醇、磷脂和胆盐，三者的分泌和相对浓度是由肝细胞小管膜上ABC转运体家族成员决定的，其中ABCG5/G8负责胆固醇分泌，ABCB4是磷脂转运体，ABCB11是胆盐输出泵（bile salt export pump，BSEP）[6]。ABCG5和ABCG8基因编码ABCG5和ABCG8蛋白形成异源二聚体ABCG5/G8[10]，调节肝脏胆固醇的分泌。TH刺激ABCG5和ABCG8表达，增加胆汁胆固醇分泌[11]。ABCB4基因编码MDR3蛋白[12],该基因突变导致MDR3功能障碍，使胆道磷脂酰胆碱浓度降低，胆固醇易于在胆道内沉积形成肝内胆管结石[13]。TH在转录水平上调ABCB4，促进胆汁中磷脂酰胆碱的分泌[14]。20世纪90年代末，在肝脏分泌胆盐过程中起关键作用的ABCB11[15]被发现。该基因突变导致BSEP表达及功能障碍，与胆汁淤积、药物性肝损伤、胆结石等疾病相关[16]。TH是否影响ABCB11的表达尚未明确。

2.1.3 甲状腺与核受体基因ABC转运体家族受核受体肝脏X受体LXRs、胆汁酸核受体FXR和视黄醇X受体RXR基因调控。LXRs与RXR形成异二聚体，诱导ABCG5和ABCG8基因的表达[17]，在维持胆固醇稳态中发挥着重要作用。FXR与RXR形成专性异二聚体，FXR是维持胆汁酸稳态最重要的核受体[18]。TH是胆固醇代谢的重要调节因子，通过上调LXRs、RXR增加ABCG5和ABCG8基因的表达[11]，下调FXR的表达而促进胆囊结石形成[19]。

2.2 甲状腺功能异常与胆汁胆固醇过饱和

胆汁主要由肝细胞分泌，由胆固醇、胆汁酸与胆盐、磷脂(包括磷脂酰胆碱)、胆红素和水等混合物组成[1]，这些成分之间的平衡确保了胆汁和肝胆功能的稳定。如果胆固醇浓度增加或胆盐和/或磷脂酰胆碱浓度下降，就会发生胆固醇过饱和，从而出现胆固醇结晶和结石沉淀[20]。尽管CGD发病机制复杂，胆汁胆固醇过饱和仍然是最关键的决定因素[3]。

TH对肝脏胆固醇和脂肪酸的合成和代谢具有重要的调节作用[21]，包括增加肝脏脂肪酶活性、诱导肝脏LDLR受体表达、促进胆固醇分解为胆汁酸以及胆固醇排泄。TH能诱导HMG-CoA还原酶的合成，使胆固醇合成增加[22]。TH直接上调固醇调控元件结合蛋白-2(SREBP-2)的表达，进而增加LDLR的表达，促进胆固醇代谢为胆汁酸，导致血浆胆固醇水平降低[23]。TH促进胆固醇逆向运输途径[24]，使高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterin，HDLC）水平下降。Nakano S等[25]认为T3能增加胆固醇的排泄和转运，而且此作用强于促胆固醇合成，故TH总的作用是导致总胆固醇、LDL-C和HDL-C水平降低。在小鼠试验中发现TH通过上调LXRα和RXR使ABCG5/8表达增加，刺激胆汁中胆固醇分泌增多[19]；通过下调FXR使ABCB11、ABCB4表达下降，抑制胆盐和磷脂酰胆碱转运，导致胆汁胆固醇过饱和，刺激甲亢患者胆结石形成。

1930年首次发现甲状腺功能减退与高胆固醇血症相关，甲状腺功能减退时TH水平下降，胆汁酸流量减少，胆固醇分泌到胆汁中的速率显著降低，尽管胆固醇合成减少，但肝内胆固醇增加，肝脏从循环中摄取胆固醇减少，使血清胆固醇水平升高。同时，甲状腺功能减退时，LDLR下调[26]，血清总胆固醇和LDL-C浓度升高，导致胆汁胆固醇过饱和。甲状腺功能减退增加胆石病风险[27]。

2.3 甲状腺功能异常与胆囊运动障碍

与胆囊运动最明显相关的激素是胆囊收缩素（cholecystokinin,CCK），是由小肠I细胞合成和分泌一种神经内分泌肽，通过激活CCK-1受体（cholecystokinin-1 receptor，CCK-1R）使胆囊平滑肌收缩和Oddi括约肌松弛[28]。在CCK作用下，胆囊结石患者餐后胆囊容积增加，胆囊排空受损，造成这种现象的原因可能是由于胆囊壁从过饱和胆汁中吸收胆固醇[29]，胆囊平滑肌细胞中过量的胆固醇使肌膜变硬，CCK与CCK-1R结合时通常伴随G蛋白介导的信号转导解耦，从而使胆囊收缩功能瘫痪[5]。Oddi括约肌表达TR，血清总甲状腺素(total thyroxine,TT4)对Od di括约肌有直接松弛作用。甲状腺功能减退时由于TT4对Oddi括约肌的松弛作用缺乏或减弱,导致胆道排空延迟，容易形成胆结石[11]。甲减患者的肝脏胆汁分泌有减少趋势，胆汁从肝门胆管到十二指肠运输时间增加，可能和胆汁成分改变、胆囊功能和Oddi括约肌功能有关[30]。甲亢导致体质量快速减轻，CCK的反应降低，从肝脏到胆囊的胆汁酸分泌增加，从胆囊到十二指肠的胆汁酸排泄不良，可能会影响胆固醇过饱和胆汁的结晶，并在胆囊中形成碎屑。Nakazawa N等[31]发现TH并非通过调节肠道激素（包括CCK）影响胃肠道运动。

2.4 甲状腺功能异常与肠道因素

人体肠道微生物群由大量复杂的定植细菌与少量病毒和真菌一起构成，肠道细菌与宿主之间的共生关系维持着肠道微生态的平衡。这种平衡被破坏可能会导致结肠炎、结肠癌、胆结石等慢性疾病[32]。肠道菌群失调通过增加胆固醇分泌[33]、改变胆囊运动、导致局部炎症、增加黏蛋白基因表达和黏蛋白凝胶积聚[34]导致CGD的发生。肠道菌群影响TH的合成、代谢及储存，对维持甲状腺功能的平衡具有重要意义[35]。肠道微生物群与自身免疫性甲状腺疾病（最常见为桥本甲状腺炎和Graves病）相关[36]。Ishaq H M等[37]研究发现甲亢患者出现肠道菌群失调，肠道菌群丰富度多样性低于健康对照组。甲减患者可能发生小肠细菌过度生长[38]。甲状腺功能异常及肠道菌群失调均可导致胆石病，肠道细菌有潜力控制甲状腺相关激素稳态，而甲状腺有能力调节肠道菌群的分布，二者互相影响和联系，但肠道微生物是否通过影响甲状腺功能进而导致胆石病尚需进一步研究证实。

3 结论

综上所述，甲状腺疾病与胆石病之间存在关联。TH可能通过脂代谢、结石基因、胆囊运动、肠道微生物等影响胆石病的发生。但尚有一些问题需要进一步研究：胆石病是多因素多基因疾病，目前甲状腺功能异常与多种结石基因的相关性仍不明确，同时与CCK的关系尚不清楚，需进一步研究。肠道因素包括胆固醇吸收增加、肠道运动缓慢和生态失调，导致胆石病机制复杂；肠道因素与甲状腺功能相关性仍未明确，需要进行系统研究，以提供胆结石发病机制的新见解。