艾司氯胺酮抑制宫腔镜患者体动反应的有效剂量分析

李双凤，陈柊任，黄婷婉，韩铁超，李娜

1.海口市妇幼保健院 海口市妇女儿童医院 麻醉科，海口 570102；2.海南省人民医院 海南医学院附属海南医院 麻醉科，海口 570311

宫腔镜检术因术中需要扩张宫颈管和组织牵拉等操作会诱发患者出现强烈的不适感和一定强度的疼痛感，影响患者手术进程的舒适度。因此，为了宫腔镜检术的顺利进行，安全有效的麻醉方案至关重要[1]。丙泊酚因起效迅速、代谢快和无蓄积等优点，在临床上被广泛应用于无痛宫腔镜检查术[2]。由于丙泊酚不具有镇痛作用，临床上需要联合其他镇痛药物来抑制术中体动反应和消除患者不适感。目前艾司氯胺酮是一种新型的静脉麻醉药物，起效快、呼吸抑制轻微、苏醒迅速，且具有镇静镇痛遗忘作用[3]，其镇痛作用是氯胺酮的两倍[4]。艾司氯胺酮联合丙泊酚进行麻醉时，不但可以提供很好的麻醉效果，还可减少丙泊酚的用量，降低患者呼吸循环等并发症的发生率[5]。因此，本研究将探讨在宫腔镜检术中，艾司氯胺酮复合丙泊酚血浆浓度3 μg·mL-1进行靶控输注时抑制患者体动反应的半数有效剂量（ED50）和95%有效剂量（ED95），为指导临床用药提供参考。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2021年12月至2022年1月在海口市妇幼保健院全麻下行宫腔镜检术的患者26例。纳入标准：美国麻醉医师协会（ASA）分级I～II，女性，18～60岁，拟行宫腔镜检术，需全身麻醉，无经阴道分娩史。排除标准：心肺肝肾功能严重异常，对艾司氯胺酮或丙泊酚有使用禁忌证，镇静或镇痛药的长期使用史，精神疾病史。所有患者均签署知情同意书，本研究已通过海口市妇幼保健院医学伦理委员会审核（院伦理[2021]03002）。

1.2 麻醉方法 患者术前禁食禁饮，入手术室监测心电，经鼻吸氧3 L/min。手术开始前，静脉推注艾司氯胺酮（生产批号：210827BL，江苏恒瑞医药股份有限公司），同时静脉给予丙泊酚（批号：10PK7760，北京费森尤斯卡比制药有限公司）血浆浓度为3 μg·mL-1进行靶控输注，待患者的睫毛反射消失时进行手术，监测患者的生命体征、体动反应（体动反应分为3级：1级，患者出现轻微不自主地肢体运动，不影响手术，不需追加麻醉药物；2级，患者出现不自主地肢体运动，影响手术，需要追加麻醉药物；3级，患者出现躁动，完全不能配合，需终止手术，加深麻醉后方可继续手术）。术中若患者出现体动反应的级别≥2级，影响手术操作时，则追加丙泊酚0.5～1 mg·kg-1，一次静脉推注。本研究使用序贯法，艾司氯胺酮初始剂量设为0.5 mg·kg-1，相邻患者的艾司氯胺酮剂量之比为0.9，如患者出现阴性反应（体动反应≤2级），则下1例患者的艾司氯胺酮剂量下降为上1例患者的0.9倍，如患者出现阳性反应（体动反应≥2级），则艾司氯胺酮剂量升高一个级别，待第7个交叉的拐点出现时则终止该研究。所有行宫腔镜检术的患者均由临床工作超过5年的妇科医师完成，所有患者麻醉均由同一位麻醉医师进行。当术中患者出现低血压（血压＜基础血压的80%）时，静脉推注麻黄碱6 mg；当患者出现心动过缓[心率（heart rate,HR）＜60 次/min]时，静脉推注阿托品0.5 mg；当患者出现呼吸抑制[血氧饱和度（saturation of pulse oxygen,SpO2）＜90%]时，采用面罩加压通气或置入喉罩机械通气；当患者出现恶心呕吐时，静脉推注托烷司琼2 mg。

1.3 观察指标 记录患者在麻醉诱导前（T1）、睫毛反射消失时（T2）、扩张宫颈时（T3）、术毕时（T4）、苏醒时（T5）的HR、平均动脉压（mean arterial pressure,MAP）和SpO2；记录患者的体动反应级别、手术时间、苏醒时间、VAS疼痛评分（苏醒10 min后）；记录患者出现低血压、呼吸抑制、复苏期躁动、恶心呕吐、头晕和噩梦等并发症。

1.4 统计学处理方法 采用SPSS23.0进行数据分析，符合正态分布的计量资料以表示，不同时间点的比较采用重复测量方差分析；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示。使用Probit概率法计算ED50、ED95和95%CI。采用Microsoft Excel制作序贯图、剂量-效应曲线图。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料和生命体征变化 本研究纳入的26例女性患者中，ASA I级22例，ASA II级4例，年龄（34.0±10.8）岁，体质量指数（22.83±3.39）kg·m-2。患者在T3时间点的MAP明显高于其他4个时间点（P＜0.05），T1～T55个时间点的HR和SpO2差异无统计学意义（见表1）。

表1 患者在不同时间点生命体征的比较（n=26，

表1 患者在不同时间点生命体征的比较（n=26，

与T3比：aP ＜0.05

2.2 艾司氯胺酮的ED50和ED95本研究艾司氯胺酮的初始剂量采用0.5 mg·kg-1，第4例患者出现阳性反应，第25例患者形成第7个折点，第26例患者阴性反应，即终止试验。

12 例患者是阳性反应，14 例患者是阴性反应（见图1）。联合丙泊酚（血浆浓度3 μg·mL-1）靶控输注在患者行宫腔镜检术时，艾司氯胺酮的ED50是0.391 mg·kg-1（95%CI=0.340～0.431），ED95是0.476 mg·kg-1（95%CI=0.434～0.778）。艾司氯胺酮的剂量-效应曲线见图2。

2.3 手术时间、苏醒时间、苏醒后疼痛评分和不良反应 26例患者的手术时间是（24.84±8.45）min，苏醒时间是（7.16±3.23）min，VAS疼痛评分（苏醒10 min后）为1（1,2）分。所有患者均未发生呼吸抑制、低血压和噩梦，2例患者呕吐，3例患者头晕，1例患者出现苏醒期躁动。

3 讨论

ED50、ED95是指在量反应中引起50%和95%最大反应强度的药物剂量，在质反应中引起50%和95%实验对象出现阳性反应时的药物剂量。ED50、ED95是临床上研究药物量效关系常用的敏感指标[6]。序贯法[7]是确定药物ED50、ED95的经典方法，优点是可节约样本量，缩短实验周期。其试验药物剂量增减梯度的方法有两种，等比例增减法和等差值增减法[8]，本研究使用等比例增减法计算艾司氯胺酮的剂量。

艾司氯胺酮是一种具备镇静镇痛双重作用的麻醉药，是氯胺酮的右旋结构体，通过激动NMDA受体起作用[4]。与丙泊酚复合使用时，可产生很好的临床麻醉作用[9-12]。EBERL等[9]发现在ERCP术中，艾氯胺酮和丙泊酚的协同作用可减少单个药物的剂量，与阿片类药物和丙泊酚组合有更好的安全性和满意度。张忠其等[10]将艾司氯胺酮0.3 mg·kg-1复合丙泊酚应用于胃镜检查，苏醒质量好，且无明显的不良反应。万幸等[11]将艾司氯胺酮0.25 mg·kg-1复合丙泊酚应用于胃镜检查时，患者血流动力学稳定，丙泊酚用量减少，以及不良反应的发生率下降。高长胜等[12]采用静脉注射艾司氯胺酮0.25 mg·kg-1联合丙泊酚用于无痛人流术，术中麻醉效果优于舒芬太尼联合丙泊酚，并且有助于减轻患者术后短期内的抑郁情绪、提高患者的术后恢复质量。本研究团队在前期实验中探讨了艾司氯胺酮联合丙泊酚用于人流术中，抑制患者出现体动反应的ED50和ED95。该实验发现患者的血流动力学平稳，且呼吸抑制发生率低，不良反应少，可产生很好的麻醉效果。

本研究26例患者均未发生低血压、心动过缓和呼吸抑制，这可能是艾司氯胺酮通过产生的拟交感活性作用，拮抗丙泊酚对呼吸循环的抑制作用，以及对抗手术过程中迷走神经的反射作用[13-14]。钱夏丽等[5]通过研究发现，在宫腔镜检术中，艾司氯胺酮0.5 mg·kg-1与丙泊酚1 mg·kg-1联合麻醉比单独推注丙泊酚2.5 mg·kg-1的患者托下颌的比例明显降低；患者在术中的心动过缓的发生率也明显下降。本研究中患者在扩张宫颈口时（T3时间点）的MAP明显高于其他监测点，说明扩张宫颈时有一定的刺激作用，但都在术前血压的20%正常范围内波动，术中麻醉深度脑电双频指数维持在65～75 之间。

患者术后恶心呕吐有2 例，出现术后头晕有3例，程度较轻，均在术后2 h左右缓解。患者未出现噩梦和认知障碍等精神类不良反应，这与艾司氯胺酮的用量减少和其精神类并发症发生率低相关，也可能是因为丙泊酚激活GABA受体减少了相关不良反应的发生率。本研究中采用艾司氯胺酮复合丙泊酚麻醉患者的VAS疼痛评分（在苏醒10 min后）为1（1,2），疼痛轻微，表明艾司氯胺酮有很好的镇痛效果。其相关机制可能是抑制了中枢外周系统的NMDA受体关联的伤害性刺激传导，还可能激活了疼痛抑制系统。

目前，艾司氯胺酮是一种新型的全身麻醉药，在宫腔镜检查术中的临床研究和有效剂量研究非常有限。因此，本研究在患者进行宫腔镜检查术时，采用小剂量的艾司氯胺酮联合丙泊酚（血浆浓度3 μg·mL-1）进行靶控输注，艾司氯胺酮的初始剂量采用0.5 mg·kg-1，采用序贯法[7，15]和probit概率法，测定艾司氯胺酮的ED50为0.391 mg·kg-（195%CI=0.340～0.431），ED95为0.476 mg·kg-（195%CI=0.434～0.778），无明显不良反应，在临床上可参考应用。

在本研究中，患者行宫腔镜检查术的手术时间为（24.84±8.45）min，采用血浆浓度3 μg·mL-1丙泊酚进行靶控输注，将从麻醉诱导、麻醉维持至苏醒全过程成为一个连续的过程，对患者的呼吸循环系统影响更小，用药量减少，并且操作简单，更易于调控。

本研究仅限于无经阴道分娩史的患者，扩张宫颈时的刺激强度大于有阴道分娩史的患者。因此，有阴道分娩史的患者行宫腔镜检查术时，可能需要的艾司氯胺酮剂量更小，其不良反应的发生率将更少，其具体的有效剂量尚待进一步研究。

综上所述，在宫腔镜检查术中，联合丙泊酚（3 μg·mL-1血浆浓度）进行靶控输注时，艾司氯胺酮抑制患者体动反应的ED50、ED95分别是0.391 mg·kg-1、0.476 mg·kg-1，无明显不良反应。