缰核的生理功能及其在精神疾病中的作用

刘馨雅，葛菲菲，刘德康，史婷婷，关晓伟

(南京中医药大学医学院·整合医学学院，南京 210023)

缰核是脊椎动物所特有的在系统发育上高度保守的脑神经核团。在哺乳动物中，缰三角、缰联合与松果体和丘脑髓纹四者构成上丘脑，位于第三脑室顶。缰核内部结构界限清晰，分为内侧亚区和外侧亚区[1]，两个亚区在解剖联系、神经化学和基因表达谱及功能上存在差异。缰核及两个纤维束构成背侧间脑传导系统，为神经信息从端脑向间脑传递提供了一条通路[2]。缰核的结构异常、功能紊乱与多种精神疾病的临床症状密切相关。王绍[3]研究发现，抑郁症患者外侧缰核的异常兴奋可导致中缝核释放的5-羟色胺显著减少，并由此全面阐述了缰核的生理功能；2018年胡海岚课题组揭示了外侧缰核簇状放电是抑郁发生的充分条件，阐明了快速抗抑郁的作用机制[4-5]；2019年该课题组基于缰核这一重要作用发现，氯胺酮通过阻断外侧缰核的N-甲基-D-天冬氨酸受体达到快速抗抑郁目的[6]。现就缰核的生理功能及其在精神疾病中的作用进行综述。

1 缰核的神经元类型和神经通路

1.1缰核的神经元类型 外侧缰核各亚核主要是谷氨酸能神经元核团，同时也表达5-羟色胺受体2C、酪氨酸羟化酶和多巴胺受体d2基因[7]，表明外侧缰核神经元能够合成5-羟色胺和多巴胺。而内侧缰核神经元表达多种神经递质，上部区大量表达谷氨酸能和白细胞介素-18，同时接受去甲肾上腺素能输入，中部背侧区表达谷氨酸能和P物质能，而中部腹侧区、下部区和外侧区主要表达谷氨酸能和乙酰胆碱能[8]。

1.2缰核的输入和输出神经通路 外侧缰核包括10个亚核，细胞排列松散、染色浅[9]。外侧缰核的纤维联系相对复杂，同时接受前脑边缘神经系统和基底神经节的谷氨酸能的投射[10]，其中最主要的输入来源为苍白球，其次为边缘神经系统的多个脑区，包括Broca斜角带、外侧视叶前区、外侧下丘脑、无名质和终纹基底核。根据外侧缰核的亚核位置又可为外侧缰核外侧部分和外侧缰核内侧部分[11]。外侧缰核内侧部分主要接受来自基底前脑的信号输入，侧缰核外侧部分主要接受来自基底神经节的信号输入。外侧缰核的传出纤维最主要投射至中脑，包括中脑中央灰质、中缝背核、腹侧背盖区(ventral tegmental area,VTA)和黑质致密部(substantia nigra compacta,SNc)。

内侧缰核包括5个亚核，体积较外侧缰核略小，细胞排列紧密、染色深，输入和输出的投射路径不同。内侧缰核主要接受来自边缘系统的信号输入，少部分来源于Broca斜角带和外侧视叶前区。同时内侧缰核也接受来自蓝斑的去甲肾上腺素能投射和来自VTA的多巴胺能投射。内侧缰核的传出主要通过后屈束投射至脚间核。其中，内侧缰核上部区主要投射至脚间核外侧区，底部外侧主要投射至脚间核喙部，底部内侧主要投射至脚间核中部。

2 缰核的生理功能

2.1外侧缰核参与多巴胺奖赏的调控 作为大脑反奖赏系统的核心组成部分，外侧缰核整合来自外部和内部的刺激，以调节对厌恶相关刺激的适应活动，参与奖赏和厌恶的调控。Matsumoto和Hikosaka[12]首先开始了对外侧缰核作为负性奖赏信号来源的开创性研究，从2007年开始逐渐揭示外侧缰核通过对多巴胺能神经元的抑制作用达到调控奖赏抉择的目的。Matsumoto和Hikosaka[12]采用两只猕猴为实验对象，发现在奖赏缺失时，首先记录到外侧缰核神经元兴奋，接着SNc多巴胺能神经元放电活动被记录到受抑制；如果在预期无奖赏时给予奖赏刺激，则先是外侧缰核神经元抑制，然后SNc多巴胺能神经元放电活动增加。该实验结果首次证明，外侧缰核发放信号调控奖赏过程中多巴胺的释放——外侧缰核神经元在对惩罚刺激的反应中活动增加，而在对奖励刺激的反应中减少活动。外侧缰核被描述为一个负性奖励中心，其编码一个与厌恶相关的“预测错误信号”，当奖励相关结果的实际值小于预测值时，该信号被激活[13]。

通过同样的策略，Hikosaka[14]随后发现了追踪调控信号的来源为内部苍白球边缘区。外侧缰核并不直接抑制多巴胺神经元，而是先投射至吻内侧被盖核(rostromedial tegmental nucleus,RMTg)，RMTg内主要是γ-氨基丁酸能神经元，这些γ-氨基丁酸能神经元将来自外侧缰核的信号投射至VTA和SNc，从而达到抑制多巴胺能神经元的目的[15]，这种外侧缰核-VTA通路在传递负性奖励预测错误和动机的信号中起关键作用。综上所述，外侧缰核被认为是整合纹状体和边缘系统奖赏相关信息并向中脑单胺能核团传递的主要结构，在影响主观决策偏差方面起主要作用。

2.2对昼夜节律的调节 昼夜节律系统负责协调内部生理和外部世界，涉及生理和行为的各个方面，在大脑中影响着神经元活动、神经化学的合成释放和受体可用性。该系统以下丘脑视交叉上核(suprachiasmatic nucleus,SCN)的主昼夜节律起搏器为中心，通过直接从眼睛接收的环境光信息与外界同步。SCN神经元的节律性时钟基因表达驱动其电活动的变化，从而实现时间信息的交流，并组织下游靶细胞的昼夜节律。外侧缰核是大脑昼夜节律系统的一个组成部分。

电生理学显示，刺激SCN可以引起缰核神经元活动变化[16]。从外在神经结构上分析，缰核与SCN存在直接纤维联系，SCN可以通过精氨酸升压素直接向外侧缰核发送昼夜节律的计时信号。此外，SCN支配下丘脑背内侧区，并通过背内侧区支配下丘脑外侧区，将SCN的昼夜节律计时信号投射至外侧缰核。由此可见，外侧缰核是昼夜节律相关信息的接受者，对外在的时间信息做出反应。

从节律相关基因来看，整个缰核大量表达生物钟基因Period1、Period2和Clock[17]，且在外侧缰核内侧部分发现Per2表达存在明显节律性变化[18]。小鼠实验发现，外侧缰核内c-fos的表达也有明显昼夜节律性，白天休息时，外侧缰核内侧部分中的c-fos低表达，而在夜晚外侧缰核内侧部分中的c-fos高表达[19]。此外，与昼夜节律相关的Cry基因被敲除后，缰核神经元的自发放电不再具有昼夜节律性。同时，在黑暗环境中饲养的小鼠脑部切片中，神经元活动的昼夜变化是持续的，表明在环境光照不变的情况下，昼夜节律可以驱动外侧缰核细胞放电速率的节律性变化[20]。这些证据表明，外侧缰核也具有一定程度的内在昼夜节律计时能力。外侧缰核涉及奖赏、厌恶、动机行为等一系列神经过程，其中多数表现出每日或昼夜节律的变化，但昼夜节律变化的产生机制以及这些变化是否与外侧缰核的节律性有关尚不清楚。

2.3对痛觉的调节 缰核与对奖赏和厌恶刺激反应的调控有关，当缺失预期奖赏或给予厌恶性刺激时，谷氨酸能神经元发放激活；奖赏刺激时发放被抑制[21]。疼痛和疼痛的缓解可分别看作是厌恶性刺激和奖赏性刺激。从纤维联系上分析，外侧缰核直接连接脊髓背角的纤维投射，接受来自外周的痛觉信号，同时也从外侧下丘脑间接接受来自脊髓的投射纤维[22]。此外，外侧缰核也接受来自其他与痛觉紧密关联核团的信息，如中脑中央灰质和VTA，同时传出投射至中缝核等疼痛调节区域[23]。电生理实验发现，伤害性刺激可兴奋外侧缰核，而局部注射利多卡因抑制外侧缰核神经元的放电活动有镇痛作用[24]。以上证据表明，机体受到疼痛刺激后外侧缰核神经元可被激活，而抑制外侧缰核的放电活动可以减轻疼痛感。此外，外侧缰核高表达μ阿片受体，给予局部激活可减轻疼痛[25]；局部注射吗啡也可减少缰核释放兴奋性神经递质，抑制放电活动产生镇痛作用[24,26]。同时，注射阿片类受体拮抗剂纳洛酮可抑制在中脑中央灰质内注射吗啡所产生的镇痛作用；伏隔核内注射纳洛酮也可减弱缰核内注射吗啡所产生的镇痛作用[27]，说明缰核在从伏隔核至中脑中央灰质的痛觉下行调控系统中具有积极的调节作用。同时，外侧缰核可通过RMTg投射至VTA，VTA又可通过苍白球投射至外侧缰核，进而形成另一个反馈调节环路，表明缰核在镇痛过程中起重要作用。

在功能学上，吗啡对缰核神经元存在双向调节作用。在体电生理实验发现，部分缰核神经元被周围疼痛刺激兴奋的同时也有部分被抑制[28]。对给予疼痛刺激后的外侧缰核进行c-fos免疫组织化学染色，发现外侧缰核内c-fos表达显著增加；同时在外侧缰核内由牙髓痛导致的c-fos表达可被吗啡镇痛抑制[29]。另一方面，加入μ阿片受体选择性激动剂(D-Ala2,N-Me-Phe4,Gly5-ol)-脑啡肽既可减少突触前谷氨酸的释放从而抑制部分缰核神经元，又可抑制突触前的γ-氨基丁酸释放激活部分缰核神经元[29]。因此，这种双向调节被认为是由于缰核神经元的兴奋性输入和抑制性输入之间的平衡被打破所致。

3 缰核在精神疾病中的作用

除了正常行为中的生理功能，缰核在精神疾病的病理生理学中也起重要作用。

3.1抑郁症 抑郁症是与缰核有关的一个常见精神疾病，发病率逐年升高，其发生机制与海马和前额叶皮质等相关[30]。基于对抑郁症啮齿动物模型的大量研究，人们开始探索外侧缰核与抑郁症的关系，提出了改善外侧缰核内的适应不良可能是治疗抑郁症状的潜在方法[31-32]。以人类缰核为靶点的脑深部刺激的临床研究也在进行中，脑深部刺激治疗抑郁症的有效性和安全性已在一些临床试验和临床前研究中得到证实，但目前关于缰核功能障碍导致抑郁状态的理论并不能完全解释所有观察结果[33-35]。

有研究显示，在健康群体中给予脚部电击的条件刺激，缰核活性增强，但在抑郁症患者中结果相反，提示抑郁症患者缰核发生了功能紊乱[36]；同时发现外侧缰核是抑郁状态动物的全脑成像中唯一活性增强的脑区[37]。贾晓宁等[6]在这一研究方向取得了突破性成果，提出外侧缰核的神经元活动是抑郁情绪的来源，抑郁的发生与β-钙调蛋白激酶Ⅱ有关，其在外侧缰核过表达时表明多巴胺系统受到抑制。

针对抑郁的分子机制，贾晓宁等[6]发现缰核抑制下游奖赏中心的簇状放电是由N-甲基-D-天冬氨酸受体介导，而氯胺酮作为N-甲基-D-天冬氨酸受体阻断剂阻断N-甲基-D-天冬氨酸受体抑制簇状放电，有效逆转其对奖赏中心的抑制，呈现抗抑郁效果。同时，通过高通量定量蛋白质谱技术发现外侧缰核神经元的突发性放电模式依赖于这些神经元静息膜电位的变化，而静息膜电位的变化又是由于致密包裹这些神经元的星形胶质细胞中钾离子通道Kir4.1的表达水平发生变化。外侧缰核胶质细胞中β-钙调蛋白激酶Ⅱ和Kir4.1过表达可引起神经元细胞外钾离子浓度降低，神经元细胞超极化，T型钙离子通道激活，最终导致由N-甲基-D-天冬氨酸受体介导的缰核神经元簇状放电[5]。

在动物实验中，通过脑深部电刺激或化学抑制剂和药物等方式靶向调节外侧缰核活动能有效减少抑郁样行为[38]，但目前脑深部电刺激的临床试验较少。由于脑深部电刺激的机制依赖于刺激部位而抑郁症的神经病理学尚不明确，脑深部电刺激治疗抑郁症仍被视为一种实验性疗法[34-35]。

为了构建一个更完整的理论体系，有研究通过视网膜传递的非侵入性光疗法来调节外侧缰核活动[39]。除多巴胺系统外，5-羟色胺与抑郁发病机制也有密切关系。有研究发现在抑郁大鼠模型中，除外侧缰核外，内侧缰核神经元的放电活动也明显增加，通过释放P物质兴奋脚间核神经元[40]；抑郁大鼠模型中，中缝核的5-羟色胺基础释放水平低于正常大鼠，损毁外侧缰核后中缝核的5-羟色胺水平升高，大鼠的抑郁症状减轻[41]，证明内侧缰核神经元的高兴奋性与抑郁症相关。内侧缰核高表达磷酸二酯酶2，磷酸二酯酶2抑制剂可改善应激所诱导的抑郁症状[42]，提示内侧缰核中磷酸二酯酶2可作为抑郁症的治疗靶点。

3.2精神分裂症 精神分裂症是临床常见的与缰核有关的一类慢性精神疾病，主要表现为思维、情感、感知觉和行为异常。缰核的病变和功能紊乱可影响精神分裂症患者的认知障碍，导致类精神分裂症症状的出现和发展。虽然临床研究中对于精神分裂症患者缰核体积变化的结果不统一[43-44]，但与正常人相比，慢性精神分裂症患者缰核的钙化更常见[45]，且患者脑内血管密度选择性地在缰核内降低[46]，同时相应出现第三脑室扩大。功能性磁共振成像研究显示，精神分裂症患者的缰核活性也发生改变，正常受试者在完成匹配任务时发生错误并被给予错误反馈后缰核被激活，而精神分裂症患者的缰核无明显激活[47]。同时，缰核损伤的大鼠表现出工作记忆、注意力的缺陷等类似于精神分裂症的认知功能障碍[48]。大量研究提示，精神分裂症患者的缰核病变可导致VTA和SNc中的多巴胺能神经元难以获取来自缰核的抑制信号，最终导致患者在学习和认知中存在缺陷[44-48]。作为与精神分裂症病情严重程度有重要结构，缰核有望成为其临床辅助诊断的生物标志物。

3.3药物成瘾 成瘾是一种认知性的大脑障碍，往往从娱乐或自愿最终发展为厌恶性的强迫性使用。在长期接触滥用药物后，缰核及其后屈束在中枢神经系统中受损最显著；对于长期接触可卡因造成的退行性病变，缰核及其后屈束也是中枢神经系统中受损的唯一部位[49]。因此，缰核被认为是滥用药物损害中枢神经系统的最薄弱部分，也提示缰核活动的改变是导致对滥用药物的使用失去控制和出现强迫性吸食行为的重要因素。

越来越多的可卡因觅药行为研究发现，外侧缰核或RMTg的失活会极大地损害对可卡因的条件性回避，而外侧缰核神经元及其在RMTg中的靶点被负性刺激激活[50-51]。觅药行为的强度与外侧缰核神经元呈双向反应：初吸食可卡因会使VTA大量释放多巴胺到NAc，使大鼠对可卡因成瘾而主动吸食和复吸，此时抑制外侧缰核放电会增加这种行为，刺激外侧缰核则使之显著减少[52]；后续吸食则反而会增加外侧缰核神经元放电活动，抑制VTA释放多巴胺，对可卡因产生厌恶[53]。可卡因激活外侧缰核的部分原因可能是对外侧缰核神经元的直接作用，反复吸食可卡因后可选择性增加外侧缰核神经元中α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体的数量，增强其兴奋传递，通过RMTg途径实现对VTA多巴胺神经元的抑制[54]。

另有研究表明，可卡因戒断期间脚内核到外侧缰核的投射纤维神经末梢释放γ-氨基丁酸减少，外侧缰核神经元活化；增加释放γ-氨基丁酸则可抑制神经元兴奋并能防止复吸[55]。研究发现单次注射可卡因可诱导外侧缰核投射脚内核喙部神经元的c-fos 表达[56]。此外，接受脚内核喙部输入的外侧缰核神经元投射到RMTg而不是VTA[50]，而可卡因在部分脚内核神经元中产生与外侧缰核和RMTg神经元中类似的双相反应[57]。提示脚内核喙部、外侧缰核和RMTg之间的串联连接在编码可卡因的厌恶效应中起关键作用，提供了预防成瘾靶点的新选择。

内侧缰核与药物成瘾机制的研究主要集中在对尼古丁的成瘾和戒断。内侧缰核和脚间核均广泛表达乙酰胆碱受体，内侧缰核具有脑中最高密度的烟碱型乙酰胆碱受体亚单位，尤其是α3、α5和β4亚单位[58]，是中枢神经系统主要的胆碱能通路来源，并通过后屈束纤维束支配脚间核神经元，尼古丁乙酰胆碱投射通路即内侧缰核到脚间核的胆碱能投射[59]。研究表明，尼古丁通过活化烟碱型乙酰胆碱受体的α5亚单位增强内侧缰核神经元的内在兴奋性，从而促进神经激肽释放，神经激肽-1和神经激肽-3受体活化，导致尼古丁戒断的躯体症状[60]。此外，缺乏α5亚单位的小鼠暴露于尼古丁后脚间核活性显著降低[61]，表明在内侧缰核-脚间核通路中，α5亚单位可有助于确定尼古丁能促进大脑奖赏回路活动的剂量范围。同时，烟碱型乙酰胆碱受体的β4亚单位对尼古丁摄入量的影响与α5亚单位相似[59]，增强β4介导的烟碱型乙酰胆碱受体电流会增加小鼠对尼古丁的厌恶，相反则会减弱对尼古丁的厌恶。这些发现进一步支持了内侧缰核-脚间核途径控制尼古丁回避行为的假设，强调了含α5和β4的烟碱型乙酰胆碱受体作为新型戒烟目标的潜在重要性。除尼古丁外，内侧缰核-脚间核通路可能不是大多数精神运动兴奋剂的直接药理学靶点，但它可能代表了一个急性调节精神运动兴奋剂的系统，并有助于发出潜在的戒断和复发信号。

4 小 结

缰核是背侧间脑传导系统联系边缘前脑与中脑、后脑的重要中继站，参与一系列生命活动，缰核的紊乱直接影响抑郁症、精神分裂症等精神疾病。内侧缰核是一个重要的胆碱能核团，与尼古丁等药物成瘾有关。外侧缰核直接调控多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素能系统，参与奖赏与惩罚、焦虑与抑郁等活动调节。目前在临床上外侧缰核已成为治疗抑郁症的新靶点，在神经病理性疼痛的镇痛、药物成瘾的减轻、毒品戒断、精神分裂症的治疗等中也发挥重要作用。而未来关于药物影响缰核活性的机制以及逆转滥用药物对缰核神经元损害的方法仍需要进一步研究，为确定特异性靶点和研制新的治疗药物提供可靠信息。