右美托咪定对于脓毒症患者肝肺等重要器官的保护作用研究进展

康芦 肖继 王德明

脓毒症是一种因感染导致的全身性炎症反应综合征,也是导致危重症患者死亡主要原因之一,有数据分析,我国每年新发脓毒症患者约有300 万例,其中发生死亡患者占1/3［1］。当前在脓毒症患者的治疗方面还未取得有效突破,因患者病理、生理均与机体高度复杂、且整合性应答反应有关,如多种细胞、炎症因子以及凝血系统被激活,可累及多个重要器官,危害程度极大,因此如何保障脓毒症患者生命健康和生活质量是临床的重要课题。右美托咪定则是一种选择性与特异性极高的α2肾上腺素受体激动剂,应用后能够显著降低机体中枢交感神经关于兴奋性递质的释放程度,可镇静、镇痛以及抗焦虑,且不会引发呼吸抵制。蓝斑核已经确认是右美托咪定应用后能够发挥抗焦虑以及镇静效果的重要成分,右美托咪定能够让蓝斑核当中的α2肾上腺素受体进入兴奋状态,降低交感活性,因此产生的催眠、镇静效果,具有剂量依赖的特性,因此其镇静效果不同于其他镇静类型药物,具有自然催眠的效果［2］。在脓毒症治疗方案中镇静药物的选择有严格要求,合理的镇静药物能够降低患者耗氧量,缓解机体应激反应,而右美托咪定除了具备理想的镇静效果外,还不会对机体造成呼吸抑制反应,受到临床医生的青睐。近几年,多项研究发现,右美托咪可对多个脏器发挥保护与抗炎作用,其发生机制可能与阻断胆碱能抗炎通路从而降低末梢神经对乙酰胆碱释放速度,控制内源性炎症因子浓度之间存在联系［3］。脓毒症患者应用右美托咪定能够一定程度保护机体脏器功能的正常运转,对此进行系统深入的分析有利于临床用药选择。基于此,本文对右美托咪定对脓毒症患者肝肺等重要器官的保护作用分析如下。

1 右美托咪定概述

右美托咪定为咪唑类衍生物,该药物快速分布相半衰期时间约为6 min,而消除半衰期时间约为2 h,静脉用药之后药代动力学与三方室模型相复合,和α2肾上腺素受体结合能力高于可乐定,约为8 倍,针对中枢神经系统当中各个区域的α2肾上腺素受体都有着突出的激动效果,以达到生理上的镇静镇痛、抗焦虑效果,还可阻断交感神经的兴奋状态,在很长一段时间右美托咪定都被用于外科手术、ICU 患者在接受气管插管或者机械通气操作时的镇静方案。于2018 年始临床学者对于右美托咪定能够被应用于酒精成瘾或者阿片类成瘾患者的戒断治疗辅助价值保持肯定,同时也已经确认了采取低剂量右美托咪定便可以针对高龄非心脏手术患者的术后认知功能障碍产生良好的预防效果。

右美托咪定能够直接在机体脑干延髓、蓝斑发挥作用,强化副交感神经的兴奋程度,同时还能够在一定程度降低脓毒症患者机体白细胞介素(IL)-1、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)炎症因子浓度,达到改善预后的效果。而对于脓毒症患者而言,应用右美托咪定后还可降低身体各个重要脏器,如心脏、肝脏等,出现缺血再灌注损伤的风险［4］。

2 肾脏保护作用

脓毒症患者极容易发生急性肾功能衰竭,这一并发症危害非常大,极易导致患者死亡,其病理、生理机制十分复杂,涉及肾血流动力学变化、肾实质受到炎症因子浸润以及内皮功能丧失等,炎症诱导所引发的免疫反应、炎症反应以及抗炎性反应均有参与［1］。韩冰等［5］以肾缺血再灌注损伤的动物模型作为对象,给予右美托咪定持续注射可降低肾功能损害,使得IL-6、细胞间粘附分子(ICAM)-1 以及诱生型一氧化氮合酶(iNOS)等mRNA 表达水平降低。沈雷兵等［6］开展的动物实验发现,右美托咪定可以降低TNF -α、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)水平,使得骨形态发生蛋白-7(BMP-7)表达水平上升,从而在感染引发的急性肾损伤中发挥保护作用,表明右美托咪定可通过TNF-α、MCP-1 水平降低、BMP-7 表达水平缓解脓毒症引发的急性肾损伤,研究结果提示,右美托咪定可对肾脏产生直接作用从而发挥保护功效,也可借助于神经系统对机体的免疫反应进行调节,例如对迷走神经产生刺激,使得胆碱能通路将α 及β 肾上腺素受体激活发挥器官保护作用。

脓毒症患者接受手术治疗的过程中给予右美托咪定,不仅可以保障肾动脉灌注压,也可以降低麻醉药物剂量需求,患者的血清胱抑素C、TNF-α、尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白等指标均会出现逐渐下降的变化趋势,这也说明了应用右美托咪定后能够在一定程度保护患者肾功能的正常运行。究其原因在于右美托咪定不仅具有抗炎效果,还能够缓解因为脓毒血症刺激产生的交感神经兴奋以及肾小血管收缩状态,使得肾脏血流状态得到改善。对于右美托咪定使用后发挥保护肾功能作用是否在剂量方面有所要求,目前临床实践已经确认无论是否应用剂量达到镇静需求都能够保护肾功能,但剂量的应用对于保护效果最大化是否存在影响,还需要进一步的探析［7］。

3 肝脏保护作用

脓毒症患者的肝组织易发生炎症反应,患者发病后的任何阶段均有急性肝损伤发生的风险,因此,肝功能不全被临床作为脓毒症进展后多个器官功能衰竭最重要的一项指标,病理主要表现为肝脏血流减少、肝组织的结构发生紊乱、肝细胞等结构损伤等,而发生机制可能是脓毒症引发的血供降低、炎症过度反应等,而近年来,诸多研究显示,右美托咪定对肝脏具有一定的保护作用。陈浩等［8］脓毒血大鼠模型开展研究,发现右美托咪定使用后,模型的肝窦瘀血、肝炎症明显减轻,肝缺血后再灌注早期库普弗细胞受到明显刺激,使得炎性因子大量释放,诱导产出活性氧,从而加速细胞凋亡或者坏死。右美托咪定不仅可以抑制脓毒症的单核细胞、巨噬细进行TNF-α、IL-6 炎性因子释放,缓解机体炎症反应,还能对中性粒细胞的聚集、活化进行抑制,避免其肝细胞造成损伤,机制可能与药物抵制血管内皮细胞粘附分子-1 表达水平有关,但仅为假设,如果证实还需要更深入的研究。薛兴等［9］提出,可能是右美托咪定使得内源性氧自由基清除系统当中的酶活性增强,从而使得肝缺血再灌注损伤导致的细胞膜脂质过氧化反应得以缓解,最终使得肝损伤得以减轻。

4 肺脏保护作用

肺损伤同样是脓毒症患者死亡最常见的原因之一,且最早发生,发生风险也最高。肺组织中发生炎性反应,且持续加重,临床肺组织认为是脓毒症病理、生理反应至关重要的参与者,当中的促炎因子水平表面上升,炎性细胞持续浸润是引发脓毒症及病情进展的关键［7］。相关研究显示,以盲肠结扎穿孔模型分析,脓毒症患者的肺组织可见到明显的肺泡壁水肿且充血,毛细血管的通透性提升,炎症细胞明显浸润,而取右美托咪定高剂量腹腔注入后发现,肺组织的炎性评分明显下降,且血浆、肺组织内部的炎性反应、TNF-α、IL-6 等炎性因子水平明显降低［10］。右美托咪定对肺组织的保护效果已经得到确认,在相关动物实验中所呈现的数据显示,对小鼠脓毒症模型中腹膜内注射脂多糖诱导后其肺部炎症反应发生风险明显增加,提升了其因病致死的风险,小鼠支气管肺灌洗液后其血浆中的IL-6、TNF-α 浓度显著提升,肺组织核因子κB 表达、Toll样受体4/髓样细胞分化因子88 表达有异常提升的趋势,这明显有利于降低病死率,且认为产生此类效果的原因与抑制上述指标表达存在一定关联。肖秀英等［11］的研究显示,以脓毒症动物作为实验模型,应用右美托咪定后,肝小叶中央静脉处淤血症状、肝窦的淤血扩张情况以及肝门炎症得到明显缓解,各项症状均明显轻于未用药对象,提示右美托咪定对于脓毒症引发的肝损伤确有缓解效果,保护作用显著。吴秀霞等［12］开展的肝缺血再灌注损伤动物研究显示,肝缺血前30 min取右美托咪定100 μg/kg 注入,动物血清中的超氧化物酶、丙二醛指标水平明显下降,肝脏缺血再灌注损伤引发的脂质过氧化反应明显减轻,但此效应具体的分子机制与实际意义尚未完全阐明,仍需进一步的探讨与研究。

5 心脏保护作用

脓毒症患者的心脏也是最易受累的器官之一,临床研究发现,脓毒症患者多会伴随程度不同的心功能障碍,严重者甚至可引发血流动力学重度紊乱,增加脓毒性休克、多器官功能衰竭发生风险,提高疾病死亡率。有统计数据显示,在重度脓毒症、脓毒性休克人群中,心功能障碍发生率在44%左右,而脓毒症同时并发心肌损伤则是诱发休克、多脏器衰竭的一个最重要原因,不仅发生率极高,而且非常容易造成死亡,而机体释放过量的炎症因子是其发生的关键原因［13］。徐颖等［14］开展的研究显示,以心脏局部缺血且伴随再灌注损伤的动物作为实验对象,开展右美托咪定预处理,使其心肌梗死面积明显减少,同时冠状动脉的血流量可以得到有效改善,从而发挥心肌保护作用。但申海芳等［15］的研究则发现,右美托咪定并未发挥出有效的心肌保护作用,其于动物心脏缺血再灌注损伤之后给予右美托咪定,并未改善血流动力学、冠脉血流,使得心肌梗死的面积增加,所以,对于右美托咪定的心脏保护作用仍需开展更深入的研究以证实［11］。

6 脑保护作用

脓毒症脑病是一种因全身炎症反应而引发的弥漫性大脑功能障碍,以记忆力减退、无法集中注意力、定向障碍、易激惹以及昏迷等认知功能障碍为主要临床症状,对患者的疾病预后危害极大,而脓毒症发生后引发多个器官损伤的主要形式为炎症介质过量释放,在颅脑损伤发生早期,IL-6 被临床认为是脑损伤程度最关键的一项炎症指标。张琦等［16］开展的一项研究显示,以缺血性脑损伤动物作为实验对象,取右美托咪定9 μg/kg 静脉注入,可以对缺血导致的神经损伤发挥保护作用,但是经脑池用药则无明显效果。另一项关于小鼠的蛛网膜下腔出血的研究发现,右美托咪定可尽量依赖性地减轻氧化应激反应,同时还能借助于血管痉挛缓解、组织灌注维持发挥出保护脑神经的作用［12］。

7 中枢神经保护作用

脓毒症相关性脑病是由于受到感染侵袭后导致的全身炎症反应综合征诱发的弥漫性脑功能障碍,也是脓毒症患者常见并发症,其发生率约为70%,也是导致脓毒症患者急性死亡、远期死亡的主要因素。右美托咪定对于中枢神经的保护机制在于能够抑制细胞凋亡通路,从而对中枢神经产生一定程度的保护作用。右美托咪定能够通过降低机体氧自由基的生成,阻断机体脂质过氧化转变,缓解海马区CA1 区受到的氧化应激伤害,还能够在一定程度改善受损的脑功能、空间学习及记忆能力,对于创伤性脑损伤患者,还能够加快神经功能障碍恢复速度。

右美托咪定应用后能够在一定程度降低脓毒相关性脑病患者的肾上腺素、血浆神经生长因子、胶质源性神经营养生长因子脓毒,机体在血浆神经生长因子脓毒得到控制后发生躁动、谵妄的风险也会有所下降,从而达到保护脓毒症相关性脑病患者的脑神经功能,同时右美托咪定能够在一定程度达到对神经细胞变性、细胞凋亡的逆转,从而改善受损脑功能［14］。

脓毒症患者出现谵妄的风险较高,也是对预后质量产生威胁的高危独立因素。右美托咪定不会对正常海马组织中的乙酰胆碱水平产生异常影响,但会提升脓毒症谵妄症状患者海马组织中的乙酰胆碱,其发生可能和α7-烟碱型乙酰胆碱受体之间存在关联。另一方面右美托咪定配合浅低温措施,能够在一定程度改善脓毒症相关性脑病患者的认知功能,联合使用比起单独应用效果更为突出,可能和联合措施能够有效抑制海马氧化应激反应、炎性反应存在关联［17］。

8 心血管系统保护作用

右美托咪定已经确认能够有效的降低交感神经系统的兴奋性,降低围术期可能对机体造成的应激反应,从而控制围术期患者应激激素的分泌程度,强化心脏血流量,改善心肌梗死,防止心律失常的发生风险,能够有效预防围术期发生心肌缺血的风险。右美托咪定对于脓毒症心肌病患者而言,能够有效控制心肌细胞的凋亡,提升患者的生存率,如果对患者应用α-银环蛇毒素(α-BTX)可逆转右美托咪定自身机制效应。脓毒症的另一个典型表现为循环障碍,而右美托咪定能够缓解脓毒症患者肠道存在的微循环功能障碍,改善黏膜细胞死亡,保障肠上皮屏障不会受到侵袭破坏［18］。

9 展望

除肾、肝以及肺等重要器官之外,还有研究发现,右美托咪定对于脓毒症患者的肠黏膜通透性、肠屏障也具有一定的保护作用,早期使用右美托咪定进行镇静处理,可以减轻脓毒症患者肠组织内部紧密连接结构破坏,有效抑制肠上皮细胞的凋亡,同时还能缓解患者的全身性炎症反应,最终使得肠黏膜的通透性得到改善,降低肠屏障的功能障碍发生风险,但具体机制尚未明确［18］。

综上所述,右美托咪定可以通过多种机制来发挥肾、肝以及肺等重要器官保护作用,在脓毒症器官功能保护等有关领域有着至关重要的意义,对患者的临床预后有着明显的积极影响,但由于右美托咪定对于肾、肝以及肺等重要器官的功能保护有着机制仍未能完全阐明,临床尚未给出统一的定论,且大多数的研究还处在较基础的研究阶段,仍需要增加样本量、延长研究时间开展多种心的研究,以确保研究结果的准确性,为临床用药安全提供更加可靠的依据。