中药预防内镜下逆行胰胆管造影术后胰腺炎的研究进展

潘桂贤,邓朝晖

(上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心,上海 200127)

内镜下逆行胰胆管造影术(ERCP)是诊断和治疗胆胰疾病的主要技术，因其创伤小、操作时间短、疗效好、恢复时间短等优势被广泛运用于临床，但ERCP是有创操作，并发症是不可避免的。内镜下逆行胰胆管造影术后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis，PEP)为ERCP术后最常见的并发症，如何预防PEP是临床一直关注的问题。据国内外研究统计，成人PEP的发生率为1.6%～15.7%，儿童为3.0%～9.7%，占术后总并发症的一半以上[1-2]。西医疗法如非甾体类药物肛塞及内镜下放置支架对于预防PEP有一定的效果，但仍缺乏确切的临床研究支持[3]。近几年临床研究发现，中医方剂“大柴胡汤”“清胰汤”等对PEP有预防作用，中药预防PEP已成为当前临床研究的热点。本文就PEP的现状、发病机制、中医治疗的机制及优势进行综述。

1 PEP的发病现状

ERCP常见的并发症有高淀粉酶血症、术后胰腺炎、出血、感染等。PEP是ERCP最常见的并发症，并有一定的病死率。大量临床研究显示，PEP的总发生率为1%～10%，合并高危因素者，发生率可提升至30%[4]。Kochar等[5]总结了1977—2012年108例RCTs的研究，发现PEP的总发生率为9.7%，病死率为0.7%，并对其中56例RCTs进行严重程度评估，轻度、中度、重度PEP的发生率分别为5.7%、2.6%和0.5%。一项全国性的调查显示，2006—2012年开展ERCP的医院数量增长2.46倍，2012年行ERCP操作的病例总数达195 643例，PEP的发生率为4.33%[6]。

2 PEP发病机制

PEP主要由乳头插管或者电切电凝等引起的机械损伤、造影剂引起的胰腺过敏反应和化学损伤、消毒不严或者操作过程中肠道菌群移位进入胰管系统等因素独立或协同作用损伤胰管，导致胰液排泄障碍，引起胰腺腺泡内酶原激活和胰腺自身消化的连锁反应，导致胰腺组织的损伤和坏死。重者可出现急性重症胰腺炎，全身炎症反应综合征、多器官功能障碍、成人呼吸窘迫综合征等[7-8]。

中医对PEP病因的认识可追溯到宋朝时代，宋代陈无择著《三因极—病证方论》，提出了三因学说：“六淫，天之常气……为外所因；七情，人之常性……为内所因；其如饥食饥饱，叫呼伤气，金疮为踒折，疰忤附着，畏压溺等，有背常理，为不内外因。”随着中医理论的研究和发展，中医对胰腺炎的认识不断完善。中医认为胰腺炎的病因主要是情志失调、饮食不节、感染湿邪或虫积等导致肝郁气滞，湿热郁结于肝胆、脾胃实热和实热结胸。基本病机为腑气不通，本病起初多因气滞食积或肝胆脾胃郁热，病久则生湿蕴热，进而演变为瘀、毒之邪内阻或互结，瘀毒兼夹热邪，或伤血络，或上迫于肺，或内陷于心包。瘀毒内蕴则是本病复杂多变、危重难治的关键病机[9]。ERCP是一种侵入性操作，当属虫兽、金创、房事一类，为不内外因。操作过程中易损伤胰管脉络，脉络损伤则为瘀，同时夹杂平素饮食不节，操作过程中的感染、机械和化学损伤等因素，可致脾胃失司，胰液疏泄障碍，而湿热、瘀血、邪毒郁结于肝胆脾胃，阻碍脏腑气机，腑气不畅，则致不通则痛[10-11]。

3 预 防

3.1西药预防现状 西医预防PEP包括药物和操作措施。药物预防PEP主要通过减轻胰腺炎症，降低Oddi’s括约肌压力，抑制胰酶分泌，抑制蛋白酶活化等途径实现。根据国内外多项荟萃分析证实，非甾体类药物(NSAIDs)双氯芬酸或吲哚美辛的直肠给药对PEP有一定的预防作用，具有较高的证据等级，是目前欧洲内镜协会较为推荐的临床用药。其他药物如蛋白酶抑制剂、硝酸甘油、生长抑素和皮质类固醇等，不同的研究对于PEP的预防效果结果不一致，仍需进一步探讨。另外，在重症胰腺炎中抗生素的使用能降低感染的发生率，减轻炎症反应，但目前没有特定的研究证明抗生素对于PEP的预防作用。术前术后的液体补充，对于改善胰腺的微循环及维持内环境的稳定具有一定的作用，但尚无确切的临床数据支持。操作预防PEP通过内镜下放置支架或胰胆管引流有利于改善胰管开口狭窄，减轻胰管内压力，降低PEP的发生率，但内镜下胰胆管支架置入术不仅有支架移位、并发穿孔和再堵塞形成慢性胰腺炎的风险性，而且目前关于支架数目、大小及放置位置仍缺乏统一的定论，而胰胆管引流会增加患者的不适感和继发感染的风险性。

从目前研究来看，西医对于PEP的预防并不理想，最常用的NSAIDs有出血的风险性，内镜操作技术要求高，操作风险性大。而中药种类繁多，不仅能化瘀止血，还有行气止痛、利胆排石、清热通腑，避免消化道损伤的作用，且给药方式多样，利于患者接受，可减轻患者的痛苦，已成为当前临床研究热点。

3.2中药预防的研究成果 胰腺炎在中医学中没有明确的定义，在中医临床中多属“腹痛”“结胸病”“胰瘅”等范畴。中药对于胰腺炎的治疗古方中已有记载，如《伤寒论》曰：“结胸热实，脉沉而紧，心下痛，按之石硬者，大陷胸汤主之。”又曰：“日晡所小有潮热，从心下至少腹硬满而痛不可近者，大陷胸汤主之。”《金匮要略》曰：“按心下满痛者，此为实也，当下之，宜大柴胡汤。”大承气汤、大柴胡汤等经典方剂已沿用至今，并且对于PEP的预防效果已经得到临床验证。

中医认为急性胰腺炎主要病机是肝胆疏泄不利、脾胃运化失调，湿郁热结、气滞血瘀、热毒不解，导致腑气不畅，不通则痛，中医辨证治疗主以疏肝理气，清热泻火，祛瘀通腑，清肝利胆为主。后医世家经过不断继承和临症加减总结，在以往治疗胰腺炎诊治指南的临床方案上，又明确了大黄、清胰汤及柴芍承气汤等中药的临床作用[1]。单连云等[12]和张俊[13]研究表示柴芍承气汤、清胰汤可减轻炎症反应，缓解腹胀腹痛，缩短住院时间。中医预防PEP的临床应用越来越广泛，相对于西医预防，中医具有更高的安全性且价格低廉。中药除了抗炎作用外，多味药配伍使用可有通腑泻热攻下、疏肝利胆解毒、理气活血化瘀的作用。中医方剂对于PEP的预防已得到越来越多的学者认可。同时，中药灌肠、针灸、中药穴位外敷离子导入等中医特色治疗方法已逐渐应用于临床，中医各疗法之间的相辅相成，显示了中医预防PEP的独特优势。

3.3中药预防机制 PEP的发病机制与急性胰腺炎相似，PEP的中药预防机制可用中药治疗急性胰腺炎的机制解释[14]：①降低淀粉酶。大量的临床研究表明，中药大黄、黄芩苷、柴芍承气汤、大黄牡丹汤等能降低急性胰腺炎患者中的淀粉酶水平，改善临床症状。三七总皂苷[15]、白藜芦醇[16]等能通过降低胰腺腺泡细胞中钙超载，控制NF-κB因子的表达抑制淀粉酶的分泌，阻断胰腺炎的发生，提高机体抗氧化能力，减轻氧化应激程度。②调节免疫炎症反应。中药可通过调节相关信号通路维持促炎因子与抗炎因子的动态平衡，川芎嗪[17]通过抑制NF-κB通路、大黄牡丹汤[18]阻断HMGB1-TLR4信号通路、大黄附子汤[19]抑制JAK2/STAT3途径、柴黄清胰活血颗粒调节Foxp3及RoRrt转录因子表达等，调节体内肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素(IL)-1、IL-6、IL-8等炎症因子的释放，防治炎症反应的发生。③调节胰腺细胞凋亡与增殖。相关研究表明中药中的有效成分通过抑制IL-6、sIL-IR的释放，增强胰腺iNOS活性及NO水平，促进胰腺细胞凋亡，也可上调Bax、Bcl-2等凋亡基因诱导凋亡，减轻炎症水肿。此外，大黄素可通过诱导TGF-β1基因，促进胰腺细胞增殖分化，参与胰腺细胞修复再塑过程。④改善胰腺微循环。中药方剂中的丹参、川芎、当归等有行气开郁、养血活血、逐瘀止痛的功效，可调节血容量及血液黏稠度，改善胰腺微循环，缓解缺血缺氧下胰腺组织坏死的发生。⑤抑制肠道菌群移位。大承气汤方剂中枳实与厚朴可缓解腹胀便秘及气滞积食，大黄刺激肠液分泌并抑制淀粉酶活化，芒硝泻热通便、清火消肿，配伍使用可保护肠道黏膜屏障，促进胃肠蠕动分泌及功能的恢复，减少菌群移位[20]。中药因其种类繁多，并且多种药物配伍使用可放大每一种药物的功效，发挥协同作用，进行多靶点作用，达到更好的治疗效果。近年来，中药已经逐渐应用于临床，成为有潜力的西药辅助和替代药品。

3.4中药的独特优势

3.4.1有效的多途径给药治疗方法 中药的给药途径有多种，可根据患者的基本情况选择口服中药、中药灌肠、静脉注射、中药穴位外敷离子导入及针灸等方法。口服中药是最简单常用的中药给药途径。清胰汤在《中国急性胰腺炎诊治指南(草案)》中被引为治疗胰腺炎的基本方剂，王实等[21]对102例需行ERCP术的患者进行试验研究，试验组术前2 h予清胰汤水煎剂口服，术后2 h、24 h血淀粉酶、CRP及IL-6水平均低于对照组。实验结果表明口服清胰汤能减轻ERCP术后的全身炎症反应。於凤等[22]关于清胰汤预防PEP的meta分析结果表示，清胰汤组术后24 h血淀粉酶水平、CRP水平及IL-6水平均优于对照组，口服清胰汤可缩短腹痛腹胀时间、血淀粉酶恢复时间及住院时间。同时大量研究也表明中药对于PEP具有保护作用。余金钟等[23]在考察清胰解毒方对PEP大鼠的改善作用中发现，清胰解毒方能够降低血清中淀粉酶、TNF-α水平，阻断炎症级联反应，并升高血清中胃动素和IL-10水平，减少炎症因子的释放，改善胃肠蠕动功能。但实际临床工作中，ERCP术前常常需要禁食禁饮，口服中药制剂存在一定的限制，此时可采用中药灌肠的方法。陈洁等[24]通过观察柴芍承气汤加丹参高位保留灌肠对PEP及高淀粉酶血症的干预作用中发现，试验组术后相同阶段同一时间点血清淀粉酶(AMS)、CRP值、腹痛的发生率、住院天数和住院耗费均低于或短于对照组。张昔伟等[25]选取预行ERCP术的79例患者，分别于术前2 h给予中药清胰汤合剂灌肠和0.1 g西药吲哚美辛肛塞，结果发现中药组术后24 h血淀粉酶下降水平及术后排气时间均优于西药组。中药灌肠给药途径安全，并能减轻患者口服大量药物的痛苦，中药方剂中各药之间互为佐药，相得益彰，能有效缓解术后腹胀腹痛，减轻炎症反应，加速患者恢复。外敷也是一种重要的中药给药途径。芒硝是外敷治疗胰腺炎时最常采用的一味中药，具有泻热消瘀、软坚散结的作用。运用芒硝外敷可达到“内病外治” 的效果，对于减少胰周渗液，促进渗液、炎症因子吸收，促进肠蠕动和胃肠功能恢复具有明显的效果[26]。陈萌等[27]通过对PEP大鼠模型研究发现，芒硝外敷预防及治疗组能降低AMS、IL-6、IL-10及TNF-α水平，并能不同程度减弱TNF-α及NF-κB基因的表达,且造模24 h后胰腺病理切片芒硝外敷组胰腺结构清晰，小叶间导管分布较为正常，无明显水肿，未发现明显坏死灶。中药静脉注射是一种价格低廉，禁忌证小的中药给药方法。丹参注射液可改善胰腺微循环，清除氧自由基，调节炎症介质的代谢。多项研究表明，丹参注射液与生长抑素或乌司他丁等西药联合使用可提高药物疗效，降低术后淀粉酶及脂肪酶水平，加快缓解腹胀腹痛，减少住院时间。丹参因价格低廉能大程度降低住院费用，已被广泛应用于临床[28-30]。此外，传统的针灸作为中医的辅助疗法，也被广泛应用于临床治疗中。大量的临床案例及基础研究表明，针灸足三里、天枢穴等穴位可通过调节促炎因子和抗炎因子的平衡，减轻胰腺的局部损伤及全身炎症反应[31-32]。电针、耳针等针灸疗法与中药方剂联合使用有利于加速总胆红素、淀粉酶、白细胞总数等血生化指标的恢复，缓解术后腹胀腹痛，促进排便的恢复，减轻术后相关症状的发生[33-34]。

3.4.2有效的多方剂治疗方法 中医辨证治疗主以疏肝理气、清热泻火、祛瘀通腑、清肝利胆等为主，常用的方剂有清胰汤、柴胡汤、承气汤等，单味药有大黄、丹参、黄芩素等。方剂中多味药配伍使用能调节炎症因子，改善胰腺血液循环，降低内毒素水平，减轻胰腺组织损伤，同时具有促进肠道蠕动，抑制血管通透性，减轻肠道黏膜屏障损伤，减少菌群移位的作用，预防PEP的发生[1，35-37]。如白芍、柴胡相伍一散一收，疏肝解郁，养血敛阴，养胃止痛；配枳、柴胡一升一降，加强疏肝理气，以畅达郁邪；黄芩、厚朴一温一寒，行气燥湿，消胀通便；丹参行气开郁，活血化瘀；大黄泻火解毒、泻热通便、祛瘀止血等。多种药物配伍使用可发挥协同作用，从不同途径阻断PEP的发生，体现了中医“治未病”的思想，充分展现了中医治疗的优势[37]。随着中药研究技术的不断发展，中医治疗作为西药替代疗法在临床中不断取得良好的效果，中药在PEP的预防过程中也逐渐得到应用。

同时，不少临床试验对于中西医结合治疗模式预防PEP的良好效果进行了报道，如在常规西药治疗上加入大黄灌肠，患者症状体征缓解效果和抑制炎性因子水平效果均明显优于单独使用西药治疗，住院时间也显著缩短[38]。李祯等[39]在吲哚美辛联合清胰汤预防PEP中的临床研究发现，研究组胰腺炎的发生率为2.3%，明显低于对照组的14.6%。生大黄、芒硝联合奥曲肽可加速血淀粉酶、血糖等生化指标的好转，减轻腹胀腹痛，降低急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ评分[40]。

中药方剂的使用具有较强的主观性，中药剂量不准或者中药制剂中加用西药等[41]会引起不良反应。中药的不良反应主要表现在对肝脏、肾脏及心脏等脏器的损害，但是研究和临床结果表明遵照医嘱在正规处方下合理使用中药，不容易产生明显的不良反应。目前中药预防PEP的临床应用中，未有研究报道中药引起严重脏器损伤的案例。陈洁等[24]在柴芍承气汤加丹参高位保留灌肠的研究中，中药试验组在治疗期间出现大便次数增多，其中3例水样便、2例下腹部不适，但均可耐受，不影响后续治疗。Ji等[42]研究中表示使用活血清胰汤未发现不良反应。目前存在中药干预模式不规范、对中药主要有效成分认识不充分等问题，关于中药的不良反应需要更多的临床研究提供证据。中药对于PEP的作用机制及疗效仍具有广阔的研究空间。

4 小 结

近年来，随着中药的基础研究和临床研究的发展，中药理论体系不断完善，可提供的有效治疗方法越来越多。中医传统医学方法对PEP的预防作用受到了广大临床工作者的关注，中西医结合预防PEP也被广泛应用于临床。未来应基于现代医学技术进一步探明PEP的发病机制，阐明疗效机制，规范中药的标准化使用原则，制定中西医结合防治方案，实现PEP的全方位管理。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。