一氧化氮在各生理系统中的作用

郑洋滨，刘宁，艾力奇，洪燕，董文南

1.江西省药品检验检测研究院，国家药品监督管理局中成药质量评价重点实验室，江西省药品与医疗器械质量工程技术研究中心，江西 南昌 330029；2.南昌大学第一附属医院，江西 南昌 330006

一氧化氮（NO）是一种新型的生物信使分子，广泛分布在生物体的各个组织和器官中，参与机体内的多种生理和病理的过程［1］。NO 在生物体内不稳定，半衰期短，亲脂性高，易透过生物膜，而且和肌球蛋白、血红蛋白和可溶性鸟苷酸环化酶（GC）的铁离子具有极高的亲和性。NO 在心、脑、血管、神经、免疫调节等方面有着十分重要的作用。研究还发现，NO 不仅具有多方面的生理和病理学意义，还有广阔的药理学前景。因此，在1992 年NO 被美国Science 杂志评选为当年的明星分子。现就NO在生物体内的作用做如下综述。

1 NO 的发现与生物体内来源

早在1980 年，科学家就发现，很多血管扩张剂如乙酰胆碱（Ach）的舒血管作用是由于血管内皮细胞能产生一种血管舒张因子（EDRF）。经过进一步的研究证明［2］，EDRF 的舒血管作用是因为它能提高细胞内的cGMP 的水平，并且还证明EDRF就是NO。在1988 年，Palmer 等［3］发现在哺乳动物体内，可以由L-精氨酸（L-Arg）合成NO。在生物体内，已发现多种类型的细胞都能产生NO，这些细胞都能由一氧化氮合酶（NOS）的异构酶家族催化产生NO。目前已知的NOS 主要有两种类型，钙依赖型NOS（cNOS）和非钙依赖型NOS（又称诱导型NOS，iNOS），而钙依赖型又分为神经型NOS（nNOS）和内皮型NOS（eNOS）。NOS 以活性氧和L-Arg 为底物，以还原型辅酶Ⅱ（NADPH）作为辅助因子，生成NO 和L-瓜氨酸。

2 NO 在心血管系统中的作用

NO 对在心血管系统中的作用已被广泛认知，硝普钠作为NO 前体药的代表药物之一，已广泛应用于各种高血压急症、心力衰竭以及肺水肿的治疗中。NO 在心血管系统中可能作为一种生理适应机制发挥作用，NO 对心血管系统主要有调节血管张力、预防血栓、调节心功能等作用。

2.1 NO 对高血压的调节

人体内的NO 以旁分泌和自分泌的方式作用于血管平滑肌，使之舒张，抑制血管平滑肌细胞的增殖和诱导细胞凋亡［4］。其作用机制可能是NO 提高血管平滑肌内的GC 的活性，促进磷酸鸟苷环化产生环磷酸鸟苷（cGMP），使细胞内的cGMP 水平增高，激活依赖cGMP 的蛋白激酶（PKG）,该酶可使4 种膜蛋白和9 种胞质内蛋白磷酸化从而降低细胞内Ca2+浓度，使血管平滑肌舒张，降低血压［5］。高血压患者血浆中的NO 含量较正常人降低，可在早期就表现出内皮功能紊乱，导致NOS 活性下降，NO 合成不足，引起血管平滑肌收缩，平滑肌细胞增殖肥大，血压升高。

2.2 NO 对心功能的作用

NO 可以通过缩短心脏收缩期，来调节心脏的生理功能，在病理情况下，NO 能通过增高cGMP 水平，使细胞内的游离Ca2+减少，从而减弱心肌收缩力，促进心脏扩张［6］。Winlaw 等［7］研究发现，心衰患者体内NO 合成增强，并且与心衰程度呈正相关。王雪芹等［8］通过观察外源性NO 吸入对低氧性呼吸衰竭患儿心功能影响，发现经NO 治疗后的观察组左室射血分数、心脏指数以及心率均高于对照组。提示外源性NO 可以改善低氧性呼吸衰竭患儿的心功能。

2.3 NO 与血栓的关系

虽然NO 的抗血栓的机制尚未完全清楚，但已有研究证实，NO 能抑制血小板活化，从而预防血栓。正常的血管内皮细胞释放的NO 能够进入血小板，活化GC，增加cGMP，使血小板不易聚集；而且血小板内的NOS 合成的NO 也可防止血小板黏附、聚集。当人体内出现血栓时，血管内皮细胞释放的NO 可以保持血管开放；当内皮细胞受损，无法释放充足的NO，将会引发血管舒缩功能异常、血管平滑肌增殖和血小板凝集，导致血管痉挛、局部血栓形成，引起一系列的心血管疾病。周春亭，王朝辉［9］的研究发现，采用外源性的NO 治疗急性缺血性卒中，可有效改善患者的血管内皮功能及血小板功能，从而降低血栓形成的风险。

3 NO 在免疫系统中的作用

当人体内的内毒素或T 淋巴细胞激活巨噬细胞和多核细胞时，iNOS 和超氧化物阴离子的大量合成，导致NO 也被大量合成。NO 可以通过抑制靶细胞（细菌、肿瘤细胞等）线粒体中的三羧酸循环、细胞DNA 合成和电子传递等途径，将靶细胞杀伤。这在杀伤侵入体内的真菌、细菌等微生物方面起着至关重要的作用。因此，NO 在巨噬细胞将靶细胞杀伤的过程中起着信使分子的作用。同时，NO 作为信号分子在B 淋巴细胞和T 淋巴细胞的组成的适应性免疫系统，也发挥着重要的作用［10］。

4 NO 与神经系统的关系

NO 在中枢神经系统中，以神经递质的形式参与到多种生理功能中，既能参与大脑的记忆学习过程，调节神经递质的释放，又能对脑血流进行调节。

4.1 NO 参与大脑记忆学习

NO 可协调涉及两种增强突触前膜和突触后膜的可塑性机制，即长时程抑制（LTD）和长时程增强效应（LTP）两种形式，LTD 是小脑运动学习体系中的一种机制，LTP 则是与学习和记忆有关。NO 作为一个细胞间的信号，参与了小脑LTD 的产生，NO 在小脑LTD 的作用主要是激活细胞内的可溶性GC，增加细胞内cGMP 及激活PKG。其机制可能是通过突触后兴奋性氨基酸的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸（AMPA）受体磷酸化，从而减弱其对突触前刺激的反应［11］。NO 在海马中LTP 的作用主要是通过cGMP 和激活PKG，cGMP在和弱电刺激相结合时可以产生类似于LTP 的长时间增强作用；激活PKG 可以增强突触的传递，抑制则可以阻断海马LTP 的产生［11］。因此，NO 可诱导与学习、记忆有关的LTP，并在LTP中起逆信使作用。

4.2 NO 对疼痛感觉的传导

NO 能在多个水平参与疼痛神经的传导，包括外周神经和中枢神经。NO 的合成能够增强从脊髓传入到大脑皮质而引起的相应的行为反应，NO 和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体共同参与了大多数痛觉反射，NO 会根据不同的疼痛刺激而产生不同抗疼痛与加重疼痛的作用。刘玉红等［12］的研究发现，通过大鼠双侧尾核注射微量NO 前体物质，能够显著降低大鼠的痛阈，给予NOS 抑制剂则提高大鼠的痛阈值，提示NO 能够诱发大鼠的痛觉过敏。

4.3 NO 对神经元的损害与保护

当人体由于脑缺血时间过长而引起神经细胞损伤时，会大量释放谷氨酸，进而激活NMDA 受体，使nNOS 过度表达,生成过量的NO，产生的NO 会加剧脑缺血的组织损伤。而激活eNOS 产生的NO，可以通过舒张脑血管对脑缺血起保护作用。在胡文忠，王晓强［13］的研究中发现，NO可以通过抑制c-Jun氨基末端激酶磷酸化、舒张脑血管，抑制神经毒性、对抗活性氧簇等作用对脑缺血再灌注模型大鼠的海马神经元起保护作用。

5 NO 与消化系统的关系

NO 在消化系统中具有调节胃黏膜血流量、抑制血小板和白细胞在血管内皮上的黏附、调节胃肠动力等作用［14］。

5.1 NO 对胰腺疾病的作用

NO 对急性胰腺炎发病是一把双刃剑，NO 对其既有保护作用，又有细胞毒性及促炎作用。在吴婷，王昭智［15］的研究中发现，增加急性坏死性胰腺炎患者胰腺组织中的NO 含量，可以降低胰腺炎的严重程度。在急性胰腺炎（AP）形成初期，NO 具有改善胰腺微循环障碍，扩张局部血管，增加组织器官血流量等作用。在急性胰腺炎形成后期，iNOS 的作用逐渐占据主导地位，并表现为有害作用。Abe 等［16］的研究发现，当给予水肿型AP 模型大鼠NO 供体后，胰腺组织的水肿程度明显增加，因此推测NO 是促进模型大鼠胰腺组织水肿的重要因素之一。此外，iNOS 释放的NO 能促进胰腺癌细胞的增殖及侵袭。

5.2 NO 对胃及小肠黏膜的保护作用

NO 可以扩张胃黏膜血管，增加胃黏膜血流，因此对胃黏膜具有很好的保护作用。乔伟丽等［17］通过实验发现,在缺血/再灌注的胃黏膜损伤模型造模前，一次性腹腔注射给予大鼠左旋精氨酸（L-Arg）200 mg/kg，能明显减轻胃黏膜的损伤面积，增加增殖细胞，减少细胞的凋亡。而在造模前给予左旋硝基精氨酸甲酯（L-NAME）12 mg/kg，则会加重胃黏膜的损伤，减少增殖细胞，增加细胞的凋亡。因此，认为NO 对胃黏膜具有保护作用。目前认为，NO 主要是通过维持胃黏膜的上皮完整性、调节胃黏膜血管基础张力增加胃黏膜血流量、抑制胃酸分泌以及抗氧自由基等方式起到对胃黏膜的保护作用［18］。而NO 在小肠黏膜中的作用主要为维持肠黏膜微循环的屏障功能及促进急性损伤后的上皮修复［19］。

6 NO 在泌尿系统中的作用

在泌尿系统中，NO 是维持肾脏灌注和肾小球滤过的重要因子。NO 在维持肾血流量中有十分重要的作用，在Rudic［20］的研究中发现，高血压且伴有肾血管阻力升高患者，尿中NO 代谢产物的排泄低下；高血压且肾血管阻力无明显的变化的患者，尿中NO代谢产物排泄正常，表明NO 合成的减少可能会引发肾血管的过度收缩，减少肾血流量从而造成血管阻力升高。NO 的释放减少往往意味着内皮细胞功能的紊乱，而这种紊乱常常发生在慢性肾脏病或者终末期肾脏病的早期。此外，在泌尿系统中，NO 还具有抑制肾小管对钠的重吸收，以及调节肾小球微循环的作用。

7 结语

随着科技的发展，对NO 的作用机制的发现已经为许多生命过程与病理现象带来了新的认识。NO已成为一种非常重要的生理性和病理性的因子。NO不仅在各系统中作为一种信使发挥重要作用，而且是一类新型神经递质中的代表。NO 已涉及到生物学及临床医学各个方面，目前正处于开端，运用新的科学手段探究NO 及NOS 在人体各系统中的作用，将是今后一个重要的研究方向。