1,25-二羟基维生素D3与系统性红斑狼疮的关系研究*

2022-11-27 06:57寸杏珠综述审校
现代医药卫生 2022年3期
关键词:免疫性多态性淋巴细胞

寸杏珠 综述,付 萍 审校

(昆明医科大学第二附属医院风湿免疫科,云南 昆明 650001)

免疫稳态在自身免疫性疾病中发生着重要作用,在自身免疫性疾病中免疫稳态常受到破坏。有研究表明,多种自身免疫性疾病患者维生素D含量不足[1];同时免疫系统的许多细胞激活后可表达维生素D受体(VDR),从而使免疫细胞对其所在的微环境中存在的1,25-二羟基维生素D3[1,25-(OH)2-VitD3]有反应[2-3]。此外,许多免疫细胞还可表达酶CYP27B1和CYP24A1,分别参与了维生素D活性代谢产物的合成和分解,进一步表明维生素D有助于调节免疫稳态[4]。

1 活性维生素D3的产生和代谢途径

维生素D是一种甾体类固醇激素,有D2(麦角钙化固醇)和D3(胆固醇钙化固醇)2种形式。后者是由暴露于紫外线B光后位于皮肤中的前体蛋白7-脱氢胆固醇产生的,实际上维生素D的供应主要来自皮肤,从饮食中获取较少。 维生素D主要通过D结合蛋白转运,清蛋白和脂蛋白通过低亲和力结合转运其余10%~15%,然后将非活性形式的维生素D转运至肝脏,在肝脏转化为1,25-(OH)2-VitD3的中间非活性形式,这种转化需要CYP2R1等位基因编码的25-羟化酶参与[5],之后再转运至肾脏,在肾脏中通过1α-羟化酶转化为活性形式,也称为骨化三醇,该酶由CYP27B1等位基因编码,其活性受甲状旁腺激素的严格调控[5],甲状旁腺激素和磷酸盐的含量紧密控制着肾脏的羟基化。由于其甾体性质,1,25-羟基维生素D通过靶向细胞质的VDR穿过细胞膜,随后将1,25-羟基维生素D-VDR复合物转移到细胞核中,通过充当转录因子来调节基因表达,从而实现钙稳态,调节钙的肠吸收。但在低1,25-羟基维生素D水平情况下钙将从骨骼中动员出来,如这种情况迟迟得不到改善则可能出现维生素D缺乏的症状。如骨软化症及骨质疏松等。近年来,有研究发现,VDR由淋巴细胞和树突状细胞等免疫细胞表达,表明维生素D可能具有多效作用[5]。多项关于自身免疫和炎性疾病的研究证实,维生素D对先天性和适应性免疫反应均起作用[5-6]。

2 维生素D与VDR

骨化三醇通过与作为转录因子的VDR (nVDR)的核配体结合域结合而发挥多种生物学活性。复杂的骨化三醇-VDR与DNA中被称为维生素D响应元件的DNA调控元件结合,从而诱导其他DNA结合蛋白(如类维生素AX受体-RXR)和其他共同调控元件的募集,将发挥基因组效应[7]。VDR在多种不同的细胞类型中表达,包括单核细胞、巨噬细胞和活化的淋巴细胞。VDR介导的关键维生素D生物活性是钙和磷酸盐代谢的调节,但同时维生素D调节也涉及分化、激活及增殖的数千种不同基因的表达,其中包括免疫细胞和炎症细胞,这些发现为维生素D可能参与许多不同病理状况提供了生物学原理,包括肿瘤、自身免疫和心血管疾病等慢性病,以及感染、炎症性疾病等[7-8]。除nVDR外,骨化三醇也可能通过结合到在细胞表面和核周区域与小窝蛋白1复合的独特VDR(称为膜VDR)而发挥非基因组作用[8-9]。此外,nVDR可独立于骨化三醇结合而与转录因子和激酶相互作用,从而调节免疫反应,以及细胞凋亡、抗病毒反应等[10]。

VDR基因是对自身免疫性疾病易感性的候选基因,VDR基因还描述了70多种不同的基因多态性,最常研究的多态性位点是起始密码子(FokI)(rs10735810)、内含子8(BsmI)(rs1544410)、ApaI(rs7975232)和外显子9(TaqI)(rs731236)。有研究通过聚合酶链反应和限制性酶切片段长度多态性分析对系统性红斑狼疮(SLE)患者和健康对照者的VDR基因BsmI多态性进行了基因分型,旨在研究BsmI多态性与VDR mRNA表达之间的关系,结果显示,SLE患者B等位基因频率相对于健康对照者显著增加[11-12],并指出VDR的多态性与自身免疫及炎性等病理状况相关。

3 对T淋巴细胞的特定作用

在辅助性T淋巴细胞(Th)层面来说,CD4+T淋巴细胞的激活可使VDR表达增加5倍,从而能够调节至少102个对1,25-(OH)2-VitD3响应的基因[13]。1,25-(OH)2-VitD3抑制T淋巴细胞受体诱导的T淋巴细胞增殖并改变其细胞因子表达谱[14],总体上是从Th1表型向更具耐受性的Th2表型转变[15]。通过暴露于1,25-(OH)2-VitD3可减少T淋巴细胞产生的γ-干扰素和白细胞介素-2(IL-2),同时增加IL-5和IL-10,与向Th2反应的转变一致[16]。Th17是参与器官特异性自身免疫的CD4+T淋巴细胞的一个子集,在炎性反应中起作用,从而导致组织损伤[17]。在自身免疫性葡萄膜炎[18]和炎症性肠病[19]的动物模型中1,25-(OH)2-VitD3通过在几个水平上抑制Th17反应,从而抑制自身免疫和组织破坏。其次,CD8+T淋巴细胞也是1,25-(OH)2-VitD3的靶点,因其比其他免疫细胞表达更高水平的VDR,并且在小鼠CD8+T淋巴细胞[20]中表达1α-羟化酶激活维生素D调节性T淋巴细胞(Treg),又称为抑制性T淋巴细胞,抑制性T淋巴细胞在治疗自身免疫性疾病和器官移植中具有重要作用。既往研究表明,维生素D3可通过APC DCs[21]促进CD4+/CD25+Treg的诱导。此外,维生素D3可增加Treg诱导所必需的FoxP3和IL-10表达水平。相关研究进一步揭示了1,25-(OH)2-VitD3对Treg的直接影响,在全身给药维生素D3的患者中观察到循环Treg数量的增加。此外,小鼠局部使用1,25-(OH)2-VitD3也可增加Treg数量[19],这些Treg诱导作用表明维生素D3在自身免疫性疾病和炎症性疾病中具有免疫抑制作用。

4 对B淋巴细胞的特定作用

许多研究揭示了维生素D3对B淋巴细胞各个方面的影响,首先维生素D3对B淋巴细胞的增殖、免疫球蛋白类别的转换和抗体的产生均具有抑制活性,并可诱导细胞凋亡,在一些研究中观察到经1,25-(OH)2-VitD3处理后激活的B淋巴细胞IL-10较前增高3倍[22],诱导最终分化的B淋巴细胞表面趋化因子受体10抗体表达阳性[23]。表明维生素D3可能通过直接结合IL-10启动子区域上调B淋巴细胞产生IL-10的作用。同时维生素D3可通过影响CD40激活下游核因子κB途径从而介导抑制B淋巴细胞向浆细胞的分化[24]。

5 对单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞的作用

体外实验表明,维生素D可促进巨噬细胞的单核细胞分化诱导并调节巨噬细胞反应,从而阻止炎性细胞因子和趋化因子的释放[25]。此外,1,25-(OH)2-VitD3可通过减少细胞表面Ⅱ类主要组织相容性复合物分子的表达而降低巨噬细胞对淋巴细胞的抗原呈递活性[26]。

6 维生素D与SLE

SLE是一种累及多系统的自身免疫性疾病,可引起慢性炎症并损害大脑、关节、肾脏、皮肤等多个组织和器官,女性较男性多发,SLE的临床发作和进展与遗传、环境、激素等有关。在SLE中自身免疫过程是通过先天和适应性免疫系统的上调、凋亡清除能力受损,以及炎症和补体激活而发生、发展的[27],但SLE的完整疾病发病机制目前尚不明确,因此,需寻找可能调节疾病进程的潜在的可逆危险因素,包括化学化合物、感染、微生物等,而多数研究发现,低血清维生素D患者SLE患病率较高[28]。另外,在许多患有自身免疫性疾病的患者中同样发现维生素D功能不足或缺乏。一项欧洲多中心调查表明,维生素D血清水平与类风湿性关节炎患者生活质量、疾病活动和残疾相关[29]。另有研究表明,维生素D缺乏与SLE疾病的发病机制有关[30]。

6.1SLE患者发生低维生素D血症的原因 大部分维生素D是皮肤在阳光作用下合成的,由于SLE患者皮肤具有光敏性,因此,SLE患者会避免阳光直射或使用防晒霜避免紫外线,可能是SLE患者血清维生素D降低的原因之一。有研究还发现,未服用维生素D而正在接受药物治疗的SLE患者(羟氯喹、皮质类固醇或免疫抑制剂)血清维生素D水平明显偏低[28]。低血清维生素D水平可能是该疾病治疗的后果,糖皮质激素减少了肠道对钙的吸收,并在维生素D水平较低的情况下加速了25-羟维生素D和1,25-(OH)2-VitD3的分解代谢。但有关研究又发现,与未使用皮质类固醇的患者或健康对照者比较,无论是否使用类固醇,SLE患者血清维生素D水平均较低[31]。因此,类固醇的使用与否并不能完全解释SLE患者维生素D缺乏症,同时有研究表明,在SLE 患者中维生素D3减少可促进记忆B淋巴细胞的发育,并可使血清免疫球蛋白M(IgM)、IgG1、IgG3及抗双链DNA抗体IgG水平升高[32],需进一步深入探究SLE发病机制与维生素D之间的关系。维生素D调节先天免疫细胞亚群的分化和成熟、抗原呈递,以及细胞因子和趋化因子的产生。VDR存在于许多组织中,不仅包括传统认知中的调节钙磷代谢的细胞与组织,还包括诸多的免疫细胞。活性形式的维生素D与VDR结合后对先天免疫与适应免疫产生不同程度的影响,包括抑制炎症和促进免疫耐受。相关研究表明,VDR基因多态性(即FokI、BsmI、TaqI和ApaI)与SLE患者密切相关,FokI(rs2228570)中的F等位基因、FF和Ff基因型[33-34],以及BsmI中的B等位基因、BB和Bb基因型(rs1544410)均与SLE的遗传风险相关[35]。此外,FF基因型与SLE疾病活动指数评分和疾病活动性,以及SLE国际合作诊所/美国风湿病学院评估的疾病损害密切相关[36];而ApaI(rs7975232)、TaqI(rs731236)与SLE的遗传风险之间没有明显的相关性[35]。

6.2SLE与维生素D治疗 长期以来,人们一直在利用维生素D作为免疫调节治疗剂的潜力,然而补充维生素D对自身免疫性疾病的效果可能收效甚微,可能是因为在出现严重的不良反应(如高钙血症)前可以全身性使用维生素D的剂量有限。在皮肤局部补充维生素D的研究表明,局部维生素D类似物治疗不仅具有改善局部皮肤疾病的潜力,而且还可通过胸腺基质淋巴细胞生成素影响全身性炎症[37]。因此,局部维生素D类似物的应用可能代表皮肤介导的免疫调节治疗系统性炎性疾病的新策略。

7 小 结

维生素D3血浆水平似乎与免疫相关疾病的发生、发展有关,此外,低水平的血浆维生素D与SLE疾病活动呈负相关,血清维生素D3的低水平可能与SLE患者光照减少、类固醇药物的使用、不同遗传背景(即VDR多态性)和营养因素等有关,而血浆维生素D的低水平又影响了原有的免疫抑制状态而导致了疾病的发展,免疫疾病中的维生素D的补充也可能与生理需求量不同,1,25-(OH)2-VitD3/VDR可能作为SLE治疗的潜在靶点,定期监测血浆维生素D水平和规律补充维生素应该作为SLE患者健康管理的一部分。

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