神经电刺激治疗阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征新进展

曹思佩综述 吴峰审校

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一种以睡眠期间上呼吸道阻塞而导致气流反复中断或减少为特征的临床综合征[1]。低氧血症作为OSAHS的特征性病理生理变化，与心血管疾病、代谢紊乱和认知障碍等多系统疾病密切相关[2-3]。根据最新数据分析,全球30～69岁的成年人中近10亿人患有OSAHS，中国是OSAHS患病人数最多的国家[4]。持续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)是治疗中重度OSAHS患者的金标准，但其有效性受到接受度和依从性差的影响，几乎50%的患者对这种治疗不能长期耐受[5-6]。而其他非侵入性治疗，如使用口腔矫治器、减肥、体位疗法(即鼓励侧睡)等虽均有应用，但其效果有限，且部分患者较难坚持[7]。悬雍垂腭咽成形术、扁桃体切除术等手术治疗尤其适合不能耐受CPAP治疗的患者，但手术成功率为35%～86%[7-8]。虽然每种治疗方法都可在一定程度上缓解症状，但也有其局限性和不良反应。近年来，神经电刺激成为治疗OSAHS的一种新选择，特别是舌下神经刺激在临床的应用越来越成熟，而坐骨神经刺激也被证明在改善OSAHS呼吸流量方面发挥一定作用。

1 OSAHS患者解剖基础

患者睡眠期间上呼吸道肌肉活动减少，导致气道塌陷是OSAHS发病机制的关键因素，上呼吸道扩张肌的收缩对维持上气道通畅至关重要[9]。颏舌肌是最重要的上气道扩张肌，受舌下神经(第Ⅻ颅神经)支配，其主要作用是打开口咽，而在生理环境下，咽部负压促进了咽部的闭合，咽部一旦塌陷，颏舌肌和吸气肌就会相对补充以维持平衡[10]。确保上呼吸道通畅是所有OSAHS治疗方法的基本作用机制。

2 神经刺激治疗OSAHS

2.1 舌下神经刺激治疗OSAHS

2.1.1 舌下神经刺激器及原理：舌下神经刺激器(hypoglossal nerve stimulator，HGNS)是一种通过植入在右上胸部(胸大肌的筋膜上)的发生器产生电脉冲的装置。电脉冲通过隧道式导线传输，该导线终部带有袖套电极，可以环绕固定舌下神经并传递电信号，而位于内外肋间肌肉之间的呼吸传感导线传递呼吸变化[11]。舌下神经刺激器的性能及技术在不断发展，虽然试验证明了HGNS的有效性及安全性，但早期HGNS设备如Inspire Ⅰ刺激系统存在许多技术故障，主要是电极破损、刺激导线和传感器故障，限制了其直接应用，阻止了其进一步的发展[12]。随后新一代植入式 HGNS治疗系统(Apnex Medical Inc)解决了这些技术问题,患者具有更好的依从性[13]。而后研究证明了Apnex Medical Inc设备在Ⅱ期临床试验中的疗效及安全性，但因为不符合相应的疗效标准在Ⅲ期临床试验中失败[7]。ImThera aura 6000是美国生产的另一种HGNS设备，主要是在舌下神经的主干周围放置6个电极，其在欧洲的一项研究中被用于OSAHS患者的治疗，证明了其安全有效性[14]。2014年美国公司生产的 Inspire Medical Systems(Inspire Ⅱ UAS system)是目前唯一获得美国食品和药品管理局(FDA)批准的设备，该设备的并发症很少见[7,15]。但以上设备均为单侧舌下神经刺激。Eastwood等[16]介绍了一种名为Genio系统的HGNS新设备，即经皮神经刺激，原理与以往的HGNS设备相同，但没有导线、袖带电极和发生器，直接借助贴片附着于下颌下方。与以往系统的单侧舌下神经刺激效应相比，该设备最终引起双侧舌下神经刺激，其创伤性小，可确保更多的舌前伸，增强了颏舌肌激活的靶向性。而近年报道了一种应用于儿童的经过改良的HGNS设备，该设备植入与成人相似，但是仅使用一个切口，并使用隧道放置植入式起搏器和呼吸感应导线，此外，由于儿童胸部面积较小，为排除传感导线对心脏的影响而使其横向放置[17]。总之，相对于临床试验早期的HGNS设备，目前应用于临床及试验的设备克服了以往普遍存在的技术缺点，在依从性、安全性方面具有明显的提升，但HGNS设备的安装始终是一定程度的侵入性操作，且大部分需要在麻醉状态下进行，未来可以提高患者使用舒适性及安装简便性为切入点进一步发展。

2.1.2 HGNS适应人群：舌下神经刺激器的植入属于手术操作，且存在一定风险，因此，进行合理严谨的术前患者选择在OSAHS手术管理中发挥着核心作用。该疗法目前主要用于CPAP治疗无效(治疗后睡眠呼吸暂停低通气指数AHI>20)或对CPAP不耐受(无法持续使用CPAP≥5晚/周，≥4 h/晚)的中重度OSAHS患者，此外，部分不愿意接受CPAP治疗的OSAHS患者更偏向于选择舌下神经刺激疗法[18]。经研究证明，符合舌下神经刺激疗法最佳患者的条件为CPAP治疗失败、系统的头颈检查符合标准、药物诱导睡眠内窥镜 (DISE)诊断有舌根前后塌陷及腭塌陷(但不包括腭同心性塌陷—HGNS最强禁忌证)、体质量指数≤32 kg/m2、无失眠状态、多导睡眠监测示呼吸暂停事件<65次/h及混合性、中枢性呼吸暂停事件<25%[19]。严格的患者选择可增加后期的疗效，但效果并不是一定的，且仍不排除长期设备植入治疗过程中可能出现的排斥、焦虑及失眠等状态的出现，因此，与患者的沟通咨询渠道通畅、积极的术后随访及病情跟踪为良好的个体化治疗决策提供重要保障。舌下神经刺激治疗没有明确的年龄限制，已在不同年龄层的OSAHS人群中得到应用。老年人(年龄>64岁)尽管年龄较大且合并症较多，但手术植入时间并未受到影响，老年患者的HGNS使用率反而更高，且在使用后AHI、氧饱和度指数(ODI)和嗜睡量表(ESS)评分均得到明显改善[20]。目前报道的HGNS在儿童及青少年群体(10～18岁)中的使用主要集中在合并有唐氏综合征(Down syndrome，DS)的OSAHS患儿中。现有研究表明，患有DS的婴儿OSAHS患病率为31%，儿童时期这一比例增加到66%[7]。扁桃体腺样体切除手术作为儿童OSAHS传统治疗方式，其有效性受到挑战，约半数患者术后症状仍持续存在[21]。近期有学者详细报道了HGNS在3例难治性OSAHS的DS患儿中的临床应用，经过个体化麻醉方案、适当的装置放置和密切随访，患儿AHI显著降低，阻塞症状明显改善[22]。近年越来越多成功的临床实践证明，在符合条件的儿童患者中使用HGNS治疗会得到非常有益的收获，对常规治疗无效且情况复杂的儿童会产生重大的终身影响[7,23]。但儿童对药物及疼痛耐受性较差、不良反应较强及配合度较差，因此，对儿童的术前麻醉、镇痛及减少仪器损伤需要更加严密、科学、安全的系统性方案，这将成为未来重要的攻克点。总之，成年OSAHS患者仍是HGNS应用的主要人群，而鉴于安全性考虑，对于某些特殊人群如妊娠妇女、婴幼儿的应用研究仍是空乏的，相信随着技术的成熟与设备的进步，HGNS治疗终将成为全部OSAHS人群的福音。

2.1.3 HGNS治疗OSAHS效果：多种因素参与OSAHS的发生，包括睡眠期间上呼吸道扩张肌的张力降低，尤其是颏舌肌，这一发病机制促进了应用电极刺激颏舌肌治疗OSAHS的研究。刺激神经和肌肉作为OSAHS治疗的方法可以追溯到 20世纪80年代[24]。但由于感觉现象，肌肉刺激会扰乱睡眠，因此，直接电刺激支配颏舌肌的运动神经，即舌下神经，近年来逐渐被探索作为OSAHS的替代疗法[15]。早在1987年，Miki等[25]学者通过电脉冲直接刺激麻醉状态下的杂种狗颏舌肌，发现上呼吸道阻力在无刺激时最大，在刺激频率达40 Hz时随着刺激迅速降低，而在刺激频率大于50 Hz 时上呼吸道最大程度扩张并可维持稳定呼吸。而近年一项在OSAHS兔模型中的研究进一步证明，舌下神经刺激可在不引起睡眠觉醒的情况下减少呼吸暂停的发生及改善氧合[26]。随着舌下神经刺激对上呼吸道的扩张作用及对OSAHS治疗的有效性在大量动物实验中得到验证，其后逐渐被考虑应用于临床OSAHS相关患者的治疗。Eisele等[27]最先验证了慢性舌下神经刺激的可行性及其作为OSAHS治疗方法的潜力,发现低于唤醒阈值的直接舌下神经刺激可以改善OSAHS患者的呼吸气流。但其应用于人类的安全性仍亟待证明。2011年在澳大利亚的4个临床试验地点进行了一项前瞻性单臂介入试验，通过对符合纳入标准的OSAHS患者进行HGNS的植入，6个月后参与者的嗜睡、抑郁等症状及OSAHS严重程度明显改善，舌下神经刺激治疗显示出良好的安全性、有效性和依从性[14]。近年有研究扩展了这些观察结果，植入舌下神经刺激器12个月后，患者所有症状及生活质量指标均有所改善，但与6个月时的结果相比无显著变化(P>0.05)，明确了舌下神经刺激系统在较长时间应用中的安全性、依从性和有效性[28]。患者6个月及12个月症状改善差异无统计学意义，说明该疗法可能与持续获益无明显相关性，在一定程度上可为患者节约治疗成本，增加了舌下神经刺激作为OSAHS新的可选择治疗方法的潜在可能性，但大多数植入试验的结果评估仅限于手术后6～12个月，未来应扩大研究样本及延长周期，以评估长期效果及结果的稳定性。

2.1.4 HGNS治疗不良事件：(1)设备相关。在植入系统的使用过程中会出现各种设备问题，如装置移位或排出、发电机损害、导线故障等，其导致的设备程序修正及手术再植入是对患者主要的不良事件，而器械更换是导致再植入的最主要原因[29]。其次，电刺激引起的不适及与设备相关的机械性疼痛也有少数报道[7]。(2)手术相关。感染是最常见的与手术切口相关的并发症，其次是神经失用及切口部位的血肿形成，但有时切口部位的麻木、疼痛会成为主要不良反应，同时当发生感染时，需将设备撤除中止HGNS治疗[9,29-30]。(3)医源性事件。最常见的是胸膜损伤，其他包括血管损伤、骨骼肌肉损伤和黏膜损伤[29]。Bellamkonda等[31]纳入近5年132份患者报告，发现了在既往大规模临床试验中未报道过的气胸、胸腔积液和铅迁移到胸膜腔等少见并发症。(4)晚期并发症。植入后3～5年，最常见的并发症为反复刺激引起的舌磨损不适，可以通过调整编程参数、口腔科调整得到解决[7]。(5)旋转综合征(Twiddler's syndrome)。旋转综合征概念诞生于心脏起搏器的使用中，由于患者的旋转或玩弄而使设备发生扭转，造成电极导线的移位、盘绕、断裂等而引起不适当放电或功能中断，严重时可发生猝死，被认为是一种罕见的导致起搏器失效的原因[32]。现在已被证明与其他植入装置也相关。一份最新的研究报道详细描述了在一位严重OSAHS患者中应用HGNS而发生旋转综合征的病例，在对患者术后15个月进行的胸部X线检查中发现了发生器旋转270度、导线缠绕等现象，设备经测试无功能，患者症状出现加重，但否认存在操作器械或有异常行为史，这表明可能是潜意识行为，而肥胖、心理障碍、高龄、女性则是发生旋转综合征的危险因素[33]。这是第一份报道因旋转综合征导致舌下神经刺激治疗失败的研究，在HGNS治疗中，当患者症状有加重征象时，应考虑到是否有旋转综合征的发生，并及时告知患者，改变相关生活行为。(6)其他。在HGNS治疗过程中，偶有患者会出现心理障碍，但近期报道的1例患者本身具有心理疾病，因治疗中自行停用抗抑郁药物和阿片类止痛药物而再次发作[9]。但心理问题也会在无心理疾病基础的人群中出现。最新一份研究发现，老年人群在HGNS治疗中普遍存在失眠症状加重，且部分人出现了身体功能轻度困难、日间功能障碍、抑郁、焦虑、易怒，甚至部分伴随中度至重度认知困难[34]。

目前尚无与HGNS直接相关的死亡报道，进一步证明了HGNS治疗的安全性。了解这些与HGNS植入相关的不良事件，可以确定患者依从性低的潜在原因，为进一步提高患者的依从性提供发展依据。

2.2 坐骨神经刺激治疗OSAHS 舌下神经刺激引起颏舌肌兴奋可直接扩张上气道而降低呼吸道阻力，但近年发现了一种改善OSAHS症状的间接方式，即坐骨神经刺激。既往研究证明，坐骨神经兴奋可以通过中枢介导激活上呼吸道、胸壁及膈肌肌肉，且认为此激活降低了上呼吸道阻力[35]。但近年研究推翻了这一结论。Schiefer等[36]进行了一项麻醉OSAHS兔模型坐骨神经刺激及其对上呼吸道阻力影响的研究，结果表明坐骨神经刺激可使潮气量、呼吸频率明显增加，但这是通过加强上呼吸道肌肉、膈肌驱动力，使呼吸动力增强，进而改变呼吸模式而达到的，上呼吸道肌肉激活并不直接降低气道阻力。而舌下神经刺激会降低阻力，但不会增加呼吸动力[37]。坐骨神经刺激目前虽然不是治疗OSAHS的理想方法，但它提供了以改变呼吸动力学为目标的潜在可能性。

3 小结及展望

目前，CPAP仍是OSAHS的一线治疗方法，神经刺激作为一种有效且新颖的方式，已在国外用于CPAP治疗无效或依从性差患者的二线治疗，但在国内研究报道较少。神经刺激装置的昂贵性(每位患者的治疗费用至少约30 000美元)及侵入性使其目前仍无普适价值，也需要更多的发展来确保其安全性。经皮神经刺激不需手术操作，经皮贴片放置在颏下区域，可直接刺激颏舌肌，因此，类似于此种非侵入性且便携易接受的电刺激治疗系统将是今后的发展趋势，舌下神经刺激系统将朝着更加智能和微型发展。同时，OSAHS是一种多系统疾病，未来应该注重OSAHS的多学科诊疗及依据发病机制对OSAHS的治疗方式进行新的探索。