血清尿酸在心血管疾病中的作用机制研究进展

谭玥综述 毕亚艳审校

心血管疾病一直是危害人类健康的世界卫生难题。最新的流行病学显示，心血管疾病被确定为我国人群过早死亡的主要原因，占我国人口死因的40%[1]。研究表明，血清尿酸(serum uric acid，SUA)水平的升高与心血管疾病具有很强的相关性，包括冠心病、高血压、心力衰竭、心房颤动等[2]。其中的病理机制也在不断探索中，目前主要认为与炎性反应、氧化应激、胰岛素抵抗、内质网应激和内皮功能障碍等分子信号机制相关[3]。现就SUA与心血管疾病研究的最新进展进行综述。

1 尿酸的生物学特性

尿酸是人体内源性和外源性来源的嘌呤核苷酸分解代谢的最终产物。嘌呤的代谢主要在肝脏进行，腺嘌呤和鸟嘌呤转化为尿酸的过程中涉及许多酶，而黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)是该过程的关键限速酶，在嘌呤代谢中所产生的次黄嘌呤可被XO氧化为黄嘌呤，而黄嘌呤再次被XO氧化生成尿酸。尿酸是一种杂环有机化合物，主要以尿酸盐的形式存在；随着SUA浓度的增加，尿酸盐晶体的形成也会增加。正常人体SUA水平:女性为89～357 μmol/L(1.5～6.0 mg/dl)，男性为149～417 μmol/L(2.5～7.0 mg/dl)；人体SUA的平均浓度接近其溶解度限值405 μmol/L(6.8 mg/dl)，当浓度高于405 μmol/L时，形成尿酸盐结晶；由于缺乏尿酸酶，人类不能将尿酸转化成更易溶的尿囊素，因此，人体的嘌呤分解代谢在尿酸阶段终止。通常情况下，肾脏消除了大约2/3尿酸负荷，而胃肠道则消除1/3尿酸负荷[4]。

正常情况下，人体内产生及摄入的尿酸与排出的尿酸保持平衡状态，当存在嘌呤代谢紊乱等原因引起尿酸生成增多和/或排泄减少达到一定程度时，会导致SUA水平升高。而高尿酸血症通常是指：正常嘌呤饮食状态下，男性及绝经后女性的SUA水平≥417 μmol/L，或绝经前女性SUA水平≥357 μmol/L。

2 SUA与心血管疾病

2.1 SUA与心房颤动 心房颤动是临床常见的心律失常，近期一项纳入123 238例受试者的前瞻性队列研究证实，随着SUA水平升高，发生心房颤动的风险显著增加，而长期SUA升高可使发生风险增加1.9倍[5]。同时有研究指出，女性SUA水平升高与心房颤动风险之间的关联性可能比男性更强[6]。最新研究表明，高尿酸血症与导管消融后心房颤动复发风险增加有关[7]。然而，在最近一项涉及1 298例心房颤动患者的荟萃分析中，尿酸升高与导管消融后心房颤动复发的风险无关[8]。

除了与心房颤动的发生密切相关，SUA也是非瓣膜性心房颤动患者左心房血栓形成的有效预测因子[9]。同时，Song等[10]纳入了233例心房颤动合并左心耳血栓或左心房自发显影的心源性卒中高危患者和233例年龄、性别、心房颤动类型相匹配的对照人群进行病例对照研究，发现非瓣膜性心房颤动患者SUA的升高与高卒中风险呈显著正相关。由此表明，SUA在心房颤动的发生发展、血栓形成、心源性卒中等风险评估中具有重要价值。

既往研究指出，SUA水平升高可能通过氧化应激、炎性反应两大途径参与心房颤动的发生发展[11]。高水平SUA会显著增加细胞内活性氧的产生，使心肌细胞内磷酸激酶浓度降低，从而阻碍了心房肌纤维的能量供应；同时，SUA参与炎性反应过程，SUA水平升高，可引起氧自由基生成增加，进而对心房肌纤维产生氧化修饰作用，这两种途径都会引起心房重构，最终导致心房颤动的发生[12]。而Ono等[13]提出，SUA可能同时通过一种鲜被认知的非炎性反应途径参与心房颤动的发生，即SUA通过尿酸转运蛋白进入心房细胞，促进了蛋白激酶 B(protein kinase B，Akt)和HSF1的磷酸化，从而增加了Hsp70的转录和翻译，诱导钾电压门控Kv1.5(也称KCNA5)蛋白的表达，导致Kv1.5离子活性和通道/IKur电流增加，进而缩短心房肌细胞的动作电位时程，最终高SUA者心房发生颤动而不依赖于UA的炎性反应作用，然而这一途径所涉及的具体机制，仍未完全明确。近来研究发现，内皮损伤在心房颤动血栓形成中发挥着重要作用，这与磷脂酰丝氨酸暴露有着密不可分的关系,而高水平SUA主要通过TMEM16F调节磷脂酰丝氨酸暴露和微粒子释放增强血管内皮细胞促凝血活性[14]。最新研究显示，尿酸单钠晶体可通过独特的分子途径产生抗核酸酶的中性粒细胞胞外诱捕网(nuclease-resistant neutrophil extracellular traps，NETs),已知NETs在心房颤动血栓形成中发挥着重要作用[15]。

2.2 SUA与冠心病 Kobayashi等[16]研究急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者罪犯病变斑块的形态特征与SUA水平升高的关系，结果显示，当以357 μmol/L为SUA的分界点时，高SUA水平与斑块破裂和红色血栓的形成有关，甚至可独立预测2年内心源性死亡的风险；当SUA的阈值设置为476 μmol/L时，对心源性死亡的影响更显著，同时SUA升高也与ACS患者非罪犯斑块脂质含量增高有关。除此之外，SUA升高与慢性冠状动脉综合征患者心血管事件的发生相关，这可能是由于SUA对冠状动脉和心脏功能具有负性作用，从而影响动脉粥样硬化疾病的严重程度和舒张功能障碍的发生率[17]。最新研究表明，冠心病患者即使在经皮冠状动脉介入手术治疗后，高水平SUA仍与未来发生不良心血管事件的高风险密切相关[18]。

出现上述研究现象，可能与SUA参与改变斑块表型、影响冠状动脉血流、诱导内皮功能障碍、氧化应激、微血管功能障碍、炎性反应、血管收缩等途径有关[19]，目前研究较深入的主要是内皮功能受损、氧化应激及炎性反应理论。NO是重要的内皮舒张因子，尿酸水平升高会引起NO减少，导致血管舒张功能障碍，其具体机制是：一方面尿酸可以直接与NO结合发生化学反应消耗大量NO；另一方面尿酸可以通过以下几种途径抑制NO的合成：NO通过细胞膜上的尿酸转运体1和葡萄糖转运蛋白9进入内皮细胞，可以激活蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)，使内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)的抑制位点Thr495发生磷酸化而失活，致其不能催化L-精氨酸水解产生NO[20]；同时胰岛素能够通过磷酸肌醇-3-激酶(phosphatidylinositide 3-kinase，PI3K)/Akt/eNOS途径，促进eNOS的磷酸化激活和NO的产生，而尿酸能够间接抑制胰岛素诱导的Akt-eNOS通路，最终引起NO合成减少[21]；尿酸还能直接激活核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)，上调其靶基因miR-155，引起eNOS的mRNA稳定性降低和NO产生减少[20]；Zharikov等[22]认为,UA诱导的精氨酸酶激活是内皮细胞NO生成减少的一个潜在机制，精氨酸酶可能通过改变细胞内L-精氨酸对eNOS的可获得性，与eNOS争夺一个共同的底物，从而调节内皮细胞中NO的产生。同时，尿酸还能促进低密度脂蛋白的氧化、脂质过氧化及氧自由基的生成增加，进而刺激白细胞黏附在内皮细胞上，启动氧化应激反应，最终导致动脉粥样硬化；并且尿酸被内皮细胞摄取后能够快速诱导NF-κB的核转位激活，刺激趋化因子和黏附因子的产生，促进单个核细胞向内皮细胞的迁移和黏附[20]；Li等[23]发现尿酸通过结节样受体蛋白3(又称NLRP3)-炎性小体介导的血管平滑肌细胞的增殖而诱导炎性反应。这些都参与冠状动脉粥样硬化的病变过程，因此，动态监测SUA水平，避免其水平过高有助于改善心血管疾病高危人群和冠心病患者的临床预后。

2.3 SUA与心力衰竭 心力衰竭是一个重大的全球性健康问题，最近一项纳入了21 386例受试者的研究表明，SUA升高是所有心力衰竭和致命性心力衰竭的独立危险因素，并确定了预后临界值[24]。对于急性心力衰竭的患者而言，治疗过程中SUA水平的升高可独立预测其全因病死率及死亡或再入院的联合终点[25]。在慢性心力衰竭患者中，Mantovani等[26]对6 683例受试者进行平均3.9年的随访发现，SUA水平的升高与患者的全因病死率、心源性病死率及心血管住院风险增加独立相关。SUA可能通过氧化应激途径参与心力衰竭的发病过程，在嘌呤代谢生成尿酸的过程中，XO是其中的关键限速酶，同时也是上调心肌细胞凋亡的关键因素，即XO通过干扰心脏的一氧化氮信号通路来阻碍心脏的机械—能量解偶联，从而使心力衰竭病情恶化。另外，心力衰竭会反过来促进SUA水平升高，最终导致心功能的进一步下降[27]。

同时Fujihashi等[28]提出，对于慢性心力衰竭的患者，SUA向高水平或低水平的异常转变均提示预后不良，虽然低水平SUA是否参与慢性心力衰竭患者不良预后并不明确，但这至少进一步提示了SUA水平对于心力衰竭的发生及预后具有预测价值，而对心力衰竭患者SUA需要控制在何种水平最佳，未来则需要更多研究。

2.4 SUA与高血压 高血压是临床常见的心血管病，在一项纳入7 639例健康受试者的纵向研究中，即使调整了混杂因素，SUA浓度的增加与收缩压和舒张压的升高仍呈正比[29]。最新一项纳入33 785例中国成人高血压患者的研究表明，SUA水平每增加59.5 μmol/L，患高血压的风险就增加13%，这种趋势在女性和年轻人中更为明显，同时研究进一步提出，早期高血压可通过降低尿酸逆转，但长期的高尿酸血症会导致不可逆的钠敏感型高血压，将不再依赖于尿酸水平[30]。这意味着，在面对SUA升高的高血压患者时，需要采取更加积极的干预措施。

关于SUA在高血压中的作用机制、病理生理机制仍未研究明确，目前有几种主流观点，包括SUA介导的内皮功能障碍、氧化应激、炎性反应、血管平滑肌细胞增殖、胰岛素抵抗、RAAS系统激活和肾微循环病变等机制[31]。

2.5 SUA与血栓相关性疾病 静脉血栓栓塞(venous thrombus embolism，VTE)是心血管系统中常见的血栓相关性疾病，其中包括深静脉血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)。在ARIC研究中，首次报告了SUA水平升高与VTE风险增加之间的关联[32]。最新的前瞻性研究表明，对于VTE复发风险的评估，在调整相关因素后，SUA每增加59.5 μmol/L(1 mg/dl)，VTE复发风险增加30%[33]，因此，SUA水平升高与VTE发生及复发风险增加均相关，并且SUA水平也可用于VTE患者的预后和风险分层。

众多实验研究将SUA水平升高与内皮功能障碍、炎性反应和血栓前状态联系起来。在生成SUA时产生的活性氧诱导内皮细胞的炎性反应激活，可以触发导致内皮损伤的级联反应，这是凝血形成的初始触发因素之一。由此可见，SUA在血栓相关性疾病的预测及诊疗中具有重要价值。

2.6 SUA与肺动脉高压 在成人和儿童的肺动脉高压横断面研究中，已证实基线SUA值与疾病严重程度相关。另外，在针对肺动脉高压患儿的纵向研究中发现，在整个病程中，SUA水平升高与肺动脉高压患儿的病情严重程度和病死率也有关[34]。因此，监测SUA及其变化可提供有价值的信息，有助于指导肺动脉高压的治疗决策，但因相关研究尚少，SUA在肺动脉高压中发挥的具体机制尚不明确，因此SUA可能是未来对于肺动脉高压诊疗的新靶点。

3 小结和展望

SUA在心血管疾病中的重要作用仍是热议的话题。虽然SUA升高与上述疾病风险增加的相关性已得到初步验证，但目前尚不能确定SUA是否是致病因子，即SUA与心血管疾病之间的因果关系尚无定论。因此，需要进一步探索SUA在心血管疾病中所发挥的具体作用及相关机制。而对于降低SUA能否成为改善心血管功能状态和延缓心血管疾病进展的重要手段，还需依赖于更多的临床和基础研究。未来仍需深入研究SUA，以期为临床心血管疾病的预防、诊断及治疗提供新的可靠靶点。