糖尿病病人发生低血糖事件的危险因素及预测模型的研究进展

廖洋洋,周佩如

1.暨南大学护理学院,广东510632;2.暨南大学附属第一医院

糖尿病在全球的患病率逐渐增加,根据2019年国际糖尿病联盟提供的数据显示,全世界将近有10亿人患有糖尿病,并且预计到2030年患糖尿病人数将增加25%,在我国,糖尿病病人高达1.164亿人,居全球首位[1]。糖尿病病人在治疗过程中可能会发生低血糖,一项全球低血糖风险的预测(HAT)的研究显示,1型糖尿病和2型糖尿病严重低血糖事件的年发生率为4.9次/(人·年)和2.5次/(人·年)[2]。低血糖事件可能会对工作、生活及驾驶产生重大影响,甚至有生命危险[3],应该引起重视。因此,低血糖的预防是糖尿病管理的一个重要方面[4]。自我血糖监测(self-monitoring of blood glucose,SMBG)和葡萄糖监测系统(continuous glucose monitoring system,CGM)是目前用来评估治疗和监测低血糖的重要工具[5]。除此之外,低血糖的预测模型也越来越多地应用到临床中。及时发现糖尿病病人发生低血糖并且建立低血糖风险的预测模型具有重要的临床意义。预防和及时治疗低血糖可以帮助病人达到适合的血糖水平,延缓并减少并发症的发生[6],有利于病人更好地进行血糖管理。目前有研究者对糖尿病病人发生低血糖事件建立了预测模型并进行验证,本研究对低血糖的危险因素和风险预测模型进行综述。

1 低血糖的诊断与分级

《中国2型糖尿病防治指南》指出:对于非糖尿病病人,低血糖症的诊断标准为血糖水平<2.8 mmol/L,而接受药物治疗的糖尿病病人只要血糖水平≤3.9 mmol/L就属低血糖范畴[6]。美国糖尿病学会在诊疗标准中将低血糖进行分级:1级低血糖即葡萄糖浓度<3.9 mmol/L(70 mg/dL);2级低血糖即血糖浓度<3.0 mmol/L(54 mg/dL);3级低血糖被定义为精神和/或身体功能发生改变,需要他人帮助恢复的严重事件[5]。

2 发生低血糖的危险因素

低血糖是糖尿病病人常见的急性并发症之一,并且也是治疗的一大障碍。低血糖的发生有诸多危险因素,医护人员在临床工作中要识别低血糖高危病人,提高警惕,对可改变的风险因素提前做好预防措施,以防止严重低血糖事件发生。

2.1 与病人一般情况相关

2.1.1 年龄

大部分研究认为高龄与低血糖相关,有学者认为,老年病人更容易发生低血糖事件,特别是年龄>75岁的老年病人低血糖风险增加20%～95%[7-8]。高龄是严重低血糖事件发生的重要危险因素。

2.1.2 代谢水平

①体质指数:体质指数与低血糖风险发生为负相关关系。体质指数越高,发生低血糖的风险越低,可能与胰岛素抵抗增强有关[3]。②血压:收缩压升高是发生低血糖的危险因素[9]。③血脂:有研究发现血脂与低血糖风险呈“A”形或接近“A”形的关系。即当低密度脂蛋白胆固醇≥2.6 mmol/L且<4.8 mmol/L,高密度脂蛋白胆固醇≥1.2 mmol/L且<4.8 mmol/L,三酰甘油≥1.7 mmol/L且<3.6 mmol/L时发生低血糖的风险特别高[10]。④血清肌酐、尿蛋白/肌酐比值升高是发生低血糖的危险因素[3,9-11]。⑤糖化血红蛋白:糖化血红蛋白与低血糖发生的相关性目前还未达成一致。有研究表明,糖化血红蛋白水平指数与低血糖事件发生率呈“U”形关系,与低血糖相关的急诊和住院事件常发生在糖化血红蛋白水平较高的病人中,但其与发生低血糖风险没有很强的关联性[8]。反之,有学者认为糖化血红蛋白越低,发生低血糖的风险越高,这可能与糖化血红蛋白是反映近3个月的平均血糖水平有关[12-13]。

2.1.3 经济水平

有学者通过分析发现,低收入者比高收入者更容易发生低血糖,主要是由于到月底食物预算耗尽导致的食物摄入量减少,且其饮食不均衡也是一个重要原因。低血糖的就诊率还随着家庭收入的减少而升高[8,14]。

2.1.4 心理方面

李双等[15]的调查结果显示,发生低血糖频繁者更容易产生低血糖恐惧感,低血糖恐惧感会使心理痛苦程度加重,心理痛苦水平越高,自我管理水平越差,进而导致血糖控制不佳,更容易诱发低血糖。

2.1.5 受教育程度

受教育程度越高,发生严重低血糖的风险越低。这可能与对低血糖事件的认识增强有关[9]。

2.2 与糖尿病自身患病过程相关

2.2.1 糖尿病分型

与2型糖尿病病人相比,1型糖尿病病人的所有低血糖发作和严重低血糖发作的发生率明显较高。但是,2型糖尿病病人胰岛素治疗的持续时间是低血糖发生主要决定因素,胰岛素治疗时间越长,发生低血糖的风险就越高[16-17]。

2.2.2 糖尿病病程

糖尿病病程越长,低血糖风险越高[3]。

2.2.3 既往发生低血糖次数

既往有低血糖史是发生低血糖的重要危险因素。基于美国的大型病例研究中发现,在近6个月内因低血糖有急诊史的病人之后发生低血糖的风险增加9.5倍[18]。

2.2.4 血糖达标管理

①糖化血红蛋白:糖化血红蛋白是目前血糖控制的金标准。专家建议将一般成人2型糖尿病病人的糖化血红蛋白目标控制在<7.0%的范围内;年轻、病程短的2型糖尿病病人的控制目标为≤6.5%;老年2型糖尿病病人要按其健康状况制定糖化血红蛋白控制目标[19]。总之,在临床上还是要根据病人的自身情况制定糖化血红蛋白目标,达到血糖个体化管理[20]。②血糖控制目标过严可能会让病人使用更严格的方案或使用胰岛素的时间更早,是严重低血糖风险相关的因素之一[3,9]。③血糖监测:使用SMBG和CGM可以更好地监测血糖变化情况。但也有研究表明了这其中的反向因果关系,SMBG可以监测无症状低血糖的发生,有过低血糖经历的病人会更多地使用,从而增加了非严重性低血糖的记录,提高了严重低血糖的发生率[21]。

2.2.5 糖尿病并发症

①心血管疾病:大血管以及微血管并发症与低血糖发生有显著的相关性[21]。②糖尿病肾病:肾功能不全与低血糖风险的增加有关[7]。需要透析或慢性肾病4期以上是发生低血糖的严重危险因素[22]。③周围神经病变:周围神经病变是低血糖事件发生的重要危险因素,可能由于交感神经受损导致对低血糖反应的感觉下降有关[16]。

2.3 与治疗过程相关

2.3.1 住院时间

住院时间长是低血糖发生的危险因素。可能与血糖波动、并发症、病情不稳定等相互影响有关[12,23]。

2.3.2 用药情况

胰岛素和磺胺类药物等使用不当是老年糖尿病病人发生低血糖的重要原因。接受胰岛素治疗的糖尿病病人低血糖的发生率更高。不仅如此,还有学者发现复发性低血糖与胰岛素注射部位脂肪增生有密切关系[24]。因此,要谨慎使用胰岛素、磺胺类等容易诱发低血糖的降糖药物,在使用过程中要注意血糖的监测[20,25]。

2.3.3 辅助治疗

糖尿病血液透析病人容易发生低血糖特别是无症状低血糖,年素娟等[26]在其研究中得出糖尿病血液透析病人低血糖发生率为53.5%。由于葡萄糖是小分子物质,在血液透析中往往容易丢失,进而容易发生低血糖[27]。

2.4 与病人生活方式及自我管理相关

2.4.1 饮食管理

在一项对2型糖尿病成年病人的调查中发现大部分低血糖是由于饮食不规律、碳水化合物摄入过少引起的。饮食结构、饮食习惯不合理及食欲缺乏也会引起低血糖[25],戒烟、限酒、限盐也是防治低血糖的重要方面[28]。

在糖尿病治疗过程中要根据自身体质指数、运动量、饮食习惯、日需总热量等来制定个体化膳食,从而改善病人营养状况,提高血糖控制效果,预防低血糖[29]。

2.4.2 运动情况

2018年《国家基层糖尿病防治管理指南》建议糖尿病病人应进行每周5次,每次30 min的中等强度的运动,如快走、太极等有氧运动[28]。但空腹运动、剧烈运动、运动量过大等都容易诱发低血糖,应进行合理运动[25]。

2.4.3 睡眠质量

睡眠质量差可能与神经病变导致疼痛、夜尿增多等有关,影响病人血糖控制,容易诱发低血糖[20]。

糖尿病病人发生低血糖会对疾病的治疗预后产生负面影响。面对众多危险因素,在临床上可以建立预测模型来预测低血糖事件的发生,并且可以转化成实际应用的评估工具,以规避低血糖的危险因素,降低其发生率。

3 糖尿病病人发生低血糖事件的预测模型

建立糖尿病病人低血糖的预测模型具有重要的临床意义。预测模型是以疾病的多种病因为基础,建立统计模型,通过可靠的数据较准确地预测具有某种特征的人群未来某种事件结局发生的概率,建模方法有经典的Logistic回归函数和Cox回归函数。随着人工智能的快速发展,神经网络、支持向量机、随机森林等机器学习算法也逐渐用于风险预测模型的建立[30]。在糖尿病病人的应用中,可以帮助早期识别发生低血糖的高危人群,及时进行干预,有利于病人更好地管理血糖,降低低血糖的发生率;也为临床医务工作者提供高效率的筛查工具,能针对病人采取个性化的干预措施,提高血糖控制的达标率,提高糖尿病病人的生存质量。

3.1 国内低血糖预测模型的研究现状

3.1.1 评估住院病人低血糖发生的预测模型

2021年左丹等[12,31],对2型糖尿病病人在住院过程中发生低血糖风险建立了预测模型并进行验证。采用Logistic回归分析筛选出独立的危险因素以构建预测模型,并应用Hosmer-Lemeshow检验模型的拟合度。左丹等[12]的模型中构建的6个变量分别为:体质指数、糖化血红蛋白、三酰甘油、住院时间、糖尿病病程、周围血管病变。与前者不同,Hu等[31]构建的模型的3个影响因素是空腹胰岛素、空腹血糖和总治疗时间。2个模型的变量不同的可能原因是Hu等[31]的模型选取的是强化血糖治疗低血糖的病人,其他影响因素没有统计学意义。并且认为总治疗时间≥7 d是低血糖的危险因素,空腹血糖≥7 mmol/L和空腹胰岛素≥9.3 mmol/L是低血糖的保护因素。该模型还形成了1个低血糖风险评估方法,有2个或3个评估结果为“是”即评为“高风险”,2个或3个评估结果为“否”则评为低风险。但2个模型均缺乏外部验证,且样本量较少,其结果可能存在偏倚,未来需要进行更大样本的多中心研究。

3.1.2 评估社区病人低血糖发生的预测模型

社区卫生保健也是糖尿病病人群体疾病预后的重要方式。张海燕等[32]通过收集社区164例老年糖尿病病人构建低血糖预测模型,通过Logistic回归分析得出未严格按医嘱用药、运动习惯不良、饮食习惯不良、体质指数≥中位值均是发生低血糖的独立危险因素,且将风险评分≥4分作为低血糖的诊断分界值,其灵敏性和特异性均>0.900,对社区老年糖尿病病人低血糖事件的预测价值较高,并且将评分≥4分的病人进行干预,干预4个月后低血糖发生率下降,具有实际意义。但是该模型缺乏外部验证和拟合度检验,且无法对所有社区病人实施动态血糖监测,可能导致漏诊,故无法确定该模型的普遍适用性。

3.2 国外低血糖预测模型的研究现状

3.2.1 建立低血糖预测模型并构建评分量表

Shah等[33]用Logistic回归分析构建预测模型,包括5个变量:年龄、是否因低血糖在就诊前6个月内有急诊就诊、胰岛素的使用、不诱发低血糖的口服药物和严重慢性肾病,其纳入的糖尿病类型大部分为2型糖尿病,并且根据模型制定住院期间低血糖的评分量表,将评分≥9分的病人列入低血糖风险较高范围。该模型构建了一种简易的低血糖风险的评分工具,适用于病人住院期间。但纳入研究的病人血糖监测次数高于常规住院病人,可能会高估低血糖发生频率,且没有结合相关症状及临床结局,仅依据血糖监测进行诊断不能完全代表临床相关的低血糖分级。Chow等[9]根据控制糖尿病病人心血管风险行动(ACCORD)研究的数据建立了2型糖尿病病人5年内发生严重低血糖风险的预测模型,该研究通过血糖、血压和血脂的控制情况分析对诊断为2型糖尿病病人心血管预后的影响。对胰岛素强化治疗、年龄等17个预测因子进行评分,得分在-16～53分的病人,5年内严重低血糖风险预测值为0.06%～42.40%。还确定了3个相关性最高的预测因子:强化血糖管理[HR=2.372,95%CI(1.985，2.833)]、胰岛素使用[HR=2.138,95%CI(1.765，2.59)]、抗高血压药物使用[HR=1.90,95%CI(1.263，2.856)]。此模型的优点是利用大型临床试验建立了较为长期低血糖风险的预测模型,并将模型转换为实际分值应用在临床中。但ACCORD研究目标人群是心血管疾病高发人群,该人群糖尿病病程平均为10年且年龄较大,故不适用于病程短的年轻病人。

3.2.2 建立低血糖预测模型并构建危险分层

Karter等[22]开发并验证了一种根据在12个月内与低血糖相关的急诊就诊或住院治疗风险对2型糖尿病病人进行分层的工具。通过对病例的分析确定了6个变量:既往发生与低血糖相关的急诊就诊或住院次数、过去1年内因任何原因的急诊就诊次数、是否应用胰岛素、是否应用磺脲类药物、是否出现严重或终末期肾病、年龄是否<77岁,并且构建“分类树”,对低血糖风险进行危险分层,包括低危(风险<1%)、中危(风险1%～5%)、高危(风险>5%)。该模型在内部及外部验证中均具有高效能。可以针对性地对人群进行预防和干预,降低未来发生低血糖风险,提高病人安全,也有利于提高临床医务工作者早期辨别2型糖尿病病人发生低血糖事件,提高治疗有效性。该模型主要针对低血糖危险分层的分类,而不是预测风险的持续水平。2019年该学者又用国际疾病分类(ICD)-10代码对该模型的算法进行更新且重新验证其危险分层工具,结果显示该模型具有更好的区分性和临床实用性[34]。除此之外,还有Heller等[35]根据在临床中容易评估的参数制定低血糖风险评分,用以区分在2年内心血管疾病风险增加的人群中严重低血糖风险较高和较低的人群。并且认为低血糖风险评分优于数据驱动模型,但还是不能代表临床的病人群体,对糖尿病病人的其他人群的适用性暂不能确定。

3.2.3 运用Cox回归构建低血糖预测模型

Schroeder等[36]在设计预测模型时,先确定成人糖尿病人群：①糖化血红蛋白≥6.5%(48 mmol/L);②空腹血糖≥7.0 mmol/L(126 mg/dL);③随机血糖≥11.1 mmol/L(200 mg/dL);④门诊诊断代码;⑤任何单一的降血糖药物分配。并且设计了16个变量[年龄、种族、糖尿病类型、体质指数、糖化血红蛋白、肾小球滤过率(eGFR)、过去1年内是否住院、是否急诊就诊、是否发生严重低血糖、视网膜病变、心脏病、抑郁、心力衰竭、胰岛素治疗、二甲双胍治疗、同时应用不同种类降糖药物的数量]和6个变量(年龄、糖尿病类型、糖化血红蛋白、eGFR、过去1年低血糖事件发生史、胰岛素治疗)2个模型。最后验证得出16个变量模型的性能比6个变量模型的性能稍好,但在临床中可能优先使用更简单的模型。

4 小结

糖尿病的患病率逐年上升,其并发症的防治也是治疗疾病的重要之举。临床上可以根据低血糖的危险因素且结合临床预测模型制定适用于糖尿病病人的低血糖评估工具。在如今人工智能的时代,通过神经网络、支持向量机、随机森林等机器学习的算法来预测低血糖发生的方法也越来越成熟,且在糖尿病保健中有很大的发展潜力,可以有针对性地对人群进行血糖管理。

在现有模型中,年龄、既往发生低血糖次数、降糖药的使用、慢性肾病、治疗时间等是糖尿病病人发生低血糖的主要影响因素。模型中的变量和影响因素能更准确地反应糖尿病病人发生低血糖的高危因素。但有部分模型的变量较多,在临床评估上需要耗费更多的时间和精力,未来可以有相关性更高的预测指标来评估低血糖,提高临床的实用性。除此之外,大部分模型的研究对象为住院病人,针对社区病人的预测模型较少,不能完全代表糖尿病群体,具有一定的局限性。

低血糖评分工具在临床上的使用有助于糖尿病病人提高对低血糖的认识,也有利于医护人员在临床上可以针对高风险病人及时进行干预,及早识别其危险因素,并在临床上有针对性地与预防措施相结合,可以提高对糖尿病病人的护理水平。也有利于糖尿病人群血糖的有效管理,潜在降低低血糖的风险,提高病人的生活质量。

综上所述，目前，国内的低血糖预测模型相对国外较少且不够成熟,在临床应用中还需进一步验证,且目前还尚未有适用于糖尿病群体的低血糖定量风险预测的评估工具。未来要不断发展创新,建立更完善、更精准的预测模型并且运用在临床决策中,以降低病人低血糖事件的发生。