代谢相关性脂肪性肝病与代谢综合征的研究

刘 英，崔姗姗，暴素青，江 霞

（天津市第一中心医院内分泌科，天津 300192）

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是全世界慢性肝病的最常见病因[1]。在肥胖、心血管疾病、2 型糖尿病和血脂异常等患者中更为常见，新近研究发现该病的危险因素还包括睡眠呼吸暂停、结直肠癌、骨质疏松症、银屑病等。此外，其他内分泌代谢疾病也伴随NAFLD，如多囊卵巢综合征（PCOS）、甲状腺功能减退、性腺功能减退、生长激素缺乏症等[2，3]。随着对NAFLD 认识的不断深入，目前发现其不仅可与自身免疫性疾病、病毒性肝炎和酒精性肝病等其他肝病并存，还易对疾病的发生发展产生协同作用。更为严峻的是，NAFLD与代谢综合征（metabolic syndrome，MS）和2 型糖尿病互为因果，共同促进动脉硬化性心脑肾血管疾病和肝及肝外多种恶性肿瘤的发病[4～6]。研究表明，NAFLD 与MS 密切相关。随着肥胖和2 型糖尿病的流行，进一步增加了MS 和NAFLD 的整体发生率。90%的NAFLD 患者至少有一个MS 的危险因素，33%的NAFLD 患者有MS 的所有特征。2020 年初，国际多学科专家小组提出了两个共识，拟用简单而明确的代谢相关性脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）/代谢相关脂肪性肝炎（metabolic associated steatohepatitis，MASH）诊断标准[7]，新的诊断标准基于潜在代谢性异常，并将其从“排除性”疾病转变为“包含性”疾病，这不仅是NAFLD 认识史上具有里程碑的事件，也再次明确了MAFLD 与MS 及其各组分之间密不可分的相互联系。为便于在临床中更及时发现两种疾病的高危风险因素，并防患于未然，及早阻止疾病的发生发展，本文就两种疾病的最新研究进展及相互关系进行综述。

1 MAFLD 和MS 的共同病理生理机制

脂肪不仅仅是组织器官间的填充物、被动的燃料储存库，也是一种重要的内分泌、自分泌、旁分泌组织。其中，激素蛋白脂联素的分泌被认为与代谢相关疾病的发展密切相关[8]。MAFLD 患者肝脏的代偿性增大、处理脂肪能力的下降，也可造成脂肪异位沉积，引起肥胖、血压、血糖紊乱的发生。胰岛素抵抗与异位组织（如肝脏）中过多的脂肪积聚和循环游离脂肪酸的增加有关，可进一步促进炎症和内质网应激，从而维持并加重胰岛素抵抗，构成了机体代谢的恶性循环。因此，胰岛素抵抗是MS 和MAFLD 之间的关键节点。

在MAFLD 中，肝脏胰岛素抵抗的作用机制仍不十分清楚。目前普遍认可的几种假设包括异位脂肪堆积、炎症、内质网应激和肠道菌群失调等，值得进一步深入的研究。

2 MAFLD 和MS 的共同危险因素

2.1 肥胖 MAFLD 和MS 均与中心性肥胖相关。腹型肥胖与MAFLD 的关系明显高于梨形肥胖与BMI的关系。MAFLD 对代谢紊乱的影响大于肥胖。高达30%的体重指数正常的脂肪肝男性患者患有代谢综合征，而超重和腹部肥胖会增加脂肪肝患者罹患代谢综合征和糖尿病的风险。有研究认为，肥胖、胰岛素抵抗所致一次打击是诱发MS 的主要原因，而MAFLD 引发的肝脏脂质沉积可形成二次打击，加剧代谢紊乱状态。然而，体质量超重和肥胖并不意味着肝脏脂肪肯定增多，反之亦然。针对我国6905 例非肥胖人群进行的NAFLD 患病率调查发现，7.3%的患者体质量显著高于欧美人群；对6403 例基线无MAFLD 非肥胖人群进行5 年随访，MAFLD 累积发病率达8.9%，推测年龄、性别、BMI、腰围、TG、尿酸等可预测非肥胖人群的MAFLD 发病风险。目前临床存在大量超重或正常体重患者罹患MS，故目前对MAFLD、肥胖与MS 的关系存在争议，并认为肥胖并非是MS 的必要前提条件。

2.2 高血压 MAFLD 和MS 均和高血压相关。两者均具有白天和夜间血压（BP）都升高的特点[9]。有限的部分研究报道了MS 和MAFLD 中具有特殊的血压模式的趋势，但需要进一步的研究来建立这种关联。研究指出，在55 例没有肥胖及糖尿病的原发性高血压患者中，MAFLD 的发病率高出正常对照组2 倍。该研究还显示收缩期高血压是MAFLD 独立的预测因子。

2.3 糖尿病 在糖耐量受损患者及新诊断2 型糖尿病患者中，MAFLD 的发病率分别增加到了43%和62%。另有研究发现，2 型糖尿病患者中MAFLD 的发病率达到了49%，证实了糖尿病是MAFLD 独立的危险因素。MAFLD 也能明显增加2 型糖尿病并发症的发病率。MAFLD 的患者可能血糖控制更差，并易患糖尿病大血管和微血管并发症。然而患有MAFLD 的T2DM 患者较没有MAFLD 的T2DM 患者罹患更低的糖尿病肾病、周围神经病变和视网膜病。此外，与T2DM 合并MAFLD 或仅有T2DM 者相比，糖尿病周围神经病变和视网膜病变的发生率较单独诊断MAFLD 患者高，且在诊断后持续更长时间发现上述疾病[10]。关于MS 与糖尿病性视网膜病之间的关联，也存在相互矛盾的结果[11，12]，而MS 与糖尿病性周围神经病和肾病的患病率增加相关，建立MAFLD、MS 与糖尿病微血管并发症三者之间的关系仍需进一步的研究。

2.4 血脂异常 血脂紊乱，尤其是甘油三酯（TG）水平的升高及高密度脂蛋白（HDL）水平的降低与MAFLD 密切相关。在MAFLD 患者中，高甘油三酯血症及低HDL 的发病率分别为64%及30%～42%，高脂血症可作为MAFLD 发病的危险因素。MS 患者通常患有动脉粥样硬化性血脂异常，其特征为低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），TG 和小而密集的LDL（sdLDL）水平升高，以及HDL-C 水平降低。有报道提示[13]，MS 与HDL 功能障碍存在联系。就脂质参数的数量和质量而言，相关的脂质特点也存在于MAFLD 患者中[14]。在MS 和MAFLD 患者中也同时存在餐后高血脂[24]。MAFLD 和MS 还与脂蛋白（a）[Lp（a）]和同型半胱氨酸水平升高有关。最近报道Lp（a）与MAFLD 患病率和严重程度之间呈负相关[15]。而部分药物引起的高同型半胱氨酸血症可能会导致MS 患者的心血管疾病（CVD）风险增加。

2.5 血管病变 MS 会增加冠心病（CHD）的患病率和严重程度，其独立于其他CVD 危险因素并加速CHD 进展[16]。MS 患者发生房颤（AF）和心力衰竭（HF）的风险也较普通人群更高[17]。在MS 各组分中，血脂异常和IR 与HF 的关联更为密切。MS 患者的CVD 发病率和死亡率以及全因死亡风险明显增加，并与冠状动脉血运重建后冠心病患者的CVD 发病率增加和总死亡率增加有关[18]。MAFLD 也与CHD，HF 和AF 相关[19]。此外，MAFLD 被认为是CVD 发病率和死亡率的独立预测因子[20]。MAFLD 患者的CVD总死亡率较高，并有研究报道了MAFLD 与冠状动脉介入治疗之间的联系，在冠状动脉介入治疗后，患有MAFLD 的患者可能预后不佳[21]。另有研究建议将MS 和MAFLD/MASH 视为CHD 的等危症[22]。

目前认为，心外膜脂肪增加与MS 和MAFLD 相关。MS 与心外膜厚度增加相关，与体重指数无关。而心外膜脂肪厚度也反映了MAFLD 患病率，且与它的严重程度呈正相关。

腹膜器官或器官内脂肪（APIFat）的异常沉积与心脏代谢风险增加有关[23]。除腹部肥胖外，MS、IR、T2DM 和其他肥胖相关疾病的病理生理可能涉及多个器官（如肝脏、心脏、胰腺和骨骼肌）的脂肪积聚。胸椎主动脉周围脂肪也与MS 成分相关。胰腺脂肪经常与MAFLD 共存[24]。这种代谢紊乱也被视为MS 在肝胰的一种表现[25，26]。除了冠心病，MAFLD 患者罹患中风和颈动脉疾病的风险也增加。与对照组相比，MS 患者的颈动脉内膜厚度明显更高[27]，MS 还与非心血管疾病具有显著的相关性，如外周动脉疾病、中风、腹主动脉瘤、动脉粥样硬化性肾动脉狭窄和慢性肾脏疾病（CKD）。

1.2.2 疾病观察以及护理。护理人员应当对患者进行全面检查，关注患者生命体征变化情况。重点查看患者神志、意识清醒情况，确保患者呼吸道畅通，对于存在呼吸困难的患者，可以实施低流量吸氧，或者使用呼吸机。对于使用呼吸机的患者，应做好相关护理工作，积极预防患者心脏、脑以及其他机体重要器官出现缺氧缺血性损伤。

2.6 肾损害 关于CKD，MS 患者可同时存在生化指标（微量白蛋白尿、蛋白尿和肾小球滤过率）和肾血管损害（即间质纤维化、肾小管萎缩和小动脉硬化）。而CKD 患者中MS 的存在又会进一步增加患者在所有CKD 阶段的CVD 风险[28]。MAFLD 可以预测CKD 的发生率和严重程度，反之亦然[29]。目前认为，炎症、氧化应激和血栓形成与MAFLD 和CKD 之间的联系有关。

2.7 肠肝循环 动物和人类研究的证据都支持肠道微生物与MS 的各个组成部分之间存在联系。肠与肝脏之间的相互作用，形成肠肝循环，在MAFLD的发生和发展中起重要作用。研究显示[30，31]，肠道微生物通过肠屏障完整性与MAFLD 紧密联系。与MAFLD 和MASH 有关的微生物相关机制包括由病菌及其代谢产物引起的肠道内皮屏障功能失调，其有助于细菌移位并促发肠道和肝脏炎症[32]。此外，调节微生物组的代谢产物，如脂多糖、短链脂肪酸、乙酸和胆汁酸等，可影响肝脏相应病理生理变化。

2.8 其他

2.8.1 PCOS MS 和MAFLD 患者都易合并PCOS[33]。高雄激素血症和高胰岛素血症相互促进，共同推动PCOS 和并发症的发生与发展，成为PCOS 和MS 互相作用的一个重要危险因素。PCOS 患者出现腹型肥胖或超重、IR、高雄激素血症和血脂异常等内分泌代谢功能障碍均可导致MS 的发生。目前认为，在PCOS 患者中MS 发生率约为21.2%。70%的PCOS存在血脂异常，其发病机制可能与载脂蛋白A1（ApoA1）、脂代谢相关调控因子、脂联素、瘦素、内脂素及其相关基因的异常表达有关。脂代谢在一定程度上受IR 影响，过多的游离脂肪酸在肝脏不断积聚最终引发MAFLD。同时，MS 和MAFLD 患者可能患有维生素D 缺乏症，临床通过维生素D 的补充可以有效改善MS[34]。虽然维生素D 摄入对MAFLD 的T2DM 患者的肝脂肪变性无影响，但应开展进一步的临床试验，以评估补充维生素D 对MS 和MAFLD患者的长远期获益。

2.8.2 勃起功能障碍 MS 患者更可能发展为勃起功能障碍（ED），与没有MS 的患者相比，这些患者的风险高2 倍[35]。此外，约40%的ED 患者患有MS。ED和MAFLD 患病率和严重程度之间存在联系[36]。

2.8.3 血栓与止血 MS 中存在几种促血栓形成因素，包括内皮功能障碍，血小板活性增强，血凝过多和纤维蛋白溶解受损。同时在MAFLD 患者中可能也存在不同程度的血栓形成因子水平升高，内皮功能障碍，血小板功能亢进（通过平均血小板体积评估），高凝和纤溶受损状态。

2.8.4 其他 多发性血管硬化症（AS），呼吸睡眠暂停综合征（OSAS）和高尿酸血症均与MS 密切相关。与对照组相比，MAFLD 患者的AS 评分更高且进展更快，这些变化不受传统CVD 危险因素的影响。OSAS与MAFLD 之间的关联是双向的，因此在MAFLD 患者中筛查OSAS 是有必要性的，反之亦然[37]。作为MS 的代谢组分之一，高尿酸血症被认为是MAFLD的独立危险因素。

总之，MS 和MAFLD 存在共同的危险因素，且两者可能相互影响并相互促进。这两类疾病都增加了T2DM 和CVD 相关风险。此外，患有某些疾病（如PCOS）的患者可能出现MS 和/或MAFLD。

3 MAFLD 和MS 的治疗原则

3.1 生活方式干预 生活方式的改变可以显著改善MS 和MAFLD 患者的生化和组织学特征。研究显示[38，39]，地中海饮食对MS 和MAFLD 具有有益影响。但在制定饮食计划时应充分考虑个人的体质量及饮食习惯。特别注意的是通过严格限制热量的摄入而快速减轻体质量的方法应当避免，因为它会加重对肝功能的损害。减轻体质量应以6～8 个月减少总体质量的10%为宜。饮食结构的变化不但能减少肝脏脂肪变性或氧化应激，对改善患者胰岛素抵抗亦有有利影响。

循证医学证据提示，久坐也与MS 和MAFLD 密切相关，通过体育锻炼可以减少脂基因的表达、增加非酯化脂肪酸的氧化、改善胰岛素抵抗状态、减少肝脏氧化应激、调节脂肪因子的释放，从而发挥预防并治疗代谢紊乱的目的。

3.2 降糖药物 在降糖治疗中，二甲双胍和吡格列酮会改善MS 患者的代谢参数[40]。同时，二甲双胍、吡格列酮、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂（西他列汀、维格列汀和阿格列汀）和胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA）已被证明可以改善MAFLD[41]。钠葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂（如卡格列净、达格列净和恩格列净）对脂肪肝的影响目前尚需进行大型随机对照临床试验，以明确这些药物对MAFLD的作用，但其在改善糖脂代谢紊乱、体重及近期、远期心肾中的积极影响已得到循证医学的证据支持。依据不断优化更新的指南推荐，联合治疗（包括2020ADA 推荐的GLP-1RA 和/或SGLT-2 抑制剂）可能是MAFLD 和T2DM 患者的极佳治疗选择[42]。

3.3 降脂治疗 他汀类药物可作为单一疗法或与贝特类药物和/或依泽麦布一起用于治疗MS 患者的动脉粥样硬化性血脂异常[43，44]。应用他汀类药物可有效改善MAFLD 的生化、超声和组织学特征[45]。依泽麦布和贝特类药物对MAFLD 患者可能存在益处[46]。

3.4 降压治疗 肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂，即血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARBs）是MS 患者没有用药禁忌下的首选降压药物。据报道[47]，ARBs 可以改善或延迟MAFLD 患者的肝纤维化进程，但目前尚需进一步的研究阐明其对患者生化和组织学特征的影响。

3.5 减肥药物 多因素减重治疗是MS 和MAFLD 的最佳治疗策略。在改变生活方式6～12 个月的基础上，如果体重降低不超过5%，可谨慎选用药物进行二级干预。奥利司他可显著改善MS 和MAFLD 的代谢组分。除此之外，氯氟色林、芬特明/托吡酯、纳曲酮/安非他酮和利拉鲁肽（3.0 mg/d）均已获美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的批准用于肥胖的管理[48]，这些药物可能具有改善心脏及机体整体代谢的作用。

3.6 代谢手术 减肥手术可以降低肝酶并改善（甚至解决）MAFLD 组织学参数，如脂肪变性、球囊扩张、纤维化和炎症[49]。通过手术还可以改善MS 的组成部分（高血压、高血糖症、血脂异常和肥胖症）并减低CVD 的风险和死亡率[50，51]。

4 总结

MS 与MAFLD/MASH 存在着密不可分的内在联系。MAFLD 合并MS 患者不仅肝脏损伤严重，其肝硬化、肝癌的发病率也随之升高，而且糖尿病、动脉硬化性心脑肾疾病等肝外代谢疾病的发病率也很高，诸多病因共同导致肝脏疾病和心血管疾病相关死亡率显著增加。因此，高度重视MS 和MAFLD 患者的防治，强化患者体重管理和代谢功能障碍的控制，并定期监测肝脏、糖尿病及动脉硬化相关并发症的发生，及时采取措施，尽早有效干预，是提高患者预后及生活质量的根本方法。