乳腺癌免疫治疗研究进展

李剑

（荔浦济民医院，广西 桂林，546600）

乳腺癌属于一种全球性疾病，是发生于乳腺终末导管的上皮性恶性肿瘤，是女性群体中最常见的恶性肿瘤之一，目前发病率位列女性恶性肿瘤首位，尽管我国针对乳腺癌的诊断已经取得巨大进展，同时治疗也获得较大发展，但是针对晚期乳腺癌患者来说，通过常规治疗已经不能获得良好的应用效果，尤其是对于三阴性乳腺癌患者来说，接受传统化疗治疗的晚期患者生存期仅仅只有13 个月。近年来针对乳腺癌患者的免疫治疗研究逐渐增多，尽管乳腺癌被认为属于弱免疫原性肿瘤或中等免疫原性肿瘤，但是研究表明，免疫治疗应用于部分乳腺癌患者当中有良好治疗效果，其中研究比较多的是靶向程序性死亡受体1（PD-1）与程序性死亡受体配体1（PD-L1）[1]。随着临床针对乳腺癌患者的免疫治疗研究越来越深入，也逐渐发现免疫治疗生物标志物，取得较大进展。

1 乳腺癌免疫治疗发展历程

从我国实际情况来看，乳腺癌免疫治疗发展历程主要分为以下阶段：在1970年之前，临床已经提出肿瘤免疫监视概念，充分认识到机体免疫系统的作用，即能够识别并清除本身突变细胞功能，这一功能在保证机体本身稳定性当中发挥重要作用，而因各种因素引起的免疫功能下降都可能会导致恶性肿瘤的发生。因此普遍认为在肿瘤早期通过有效增强自身体质能阻止恶性肿瘤发展，在这一基础上逐渐提出免疫治疗这一概念。但是由于刚刚提出相关概念，发展相对缓慢，因此仅仅将其作为一种辅助治疗方式，且治疗特异性也比较差。在上世纪80年代之后，随着临床对免疫治疗的相关研究进一步深入，临床上逐渐出现大量抗肿瘤免疫因子制剂，这些免疫因子针对恶性肿瘤均有一定的治疗作用，因此抗肿瘤效果比较显著，对于乳腺癌疾病来说也具有较高的临床意义。直到上世纪90年代之后，针对生物治疗恶性肿瘤方面的进展比较显著，研究方面将实验与临床充分结合，尤其是在乳腺癌免疫治疗方面发展速度比较快，得到良好效果，发展前景良好。

2 主动免疫治疗

2.1 肿瘤疫苗 肿瘤疫苗就是充分利用肿瘤细胞裂解产物、肿瘤相关抗原、肿瘤抗独特性抗体、肿瘤多肽等诱导机体产生肿瘤特异性免疫应答，最终对肿瘤产生杀伤作用。肿瘤疫苗的类型多种多样，主要包括蛋白疫苗或多肽疫苗、分子靶向疫苗、核酸疫苗、树突状细胞疫苗等[2]。乳腺癌疫苗的应用在理论上应该要比常规治疗方法的特异性更高，毒性更低，由于存在记忆性免疫细胞，因此抗肿瘤能力更为持久。但实际上肿瘤疫苗应用后作用比较缓慢且持久，比较适用于肿瘤负荷比较小的患者。首先是蛋白疫苗或多肽疫苗：蛋白疫苗或多肽疫苗就是将患者机体当中相应肽安装到抗原提呈细胞的MHC 分子当中，从而能够激活初始T 细胞，诱导细胞毒性T 细胞抗肿瘤免疫效应。目前对于乳腺癌患者的疫苗靶向抗原包括CEA、GP2、AE37 等。树突细胞疫苗：树突状细胞最早是在1973年被发现，是目前已知抗原提呈能力最强的抗原提呈细胞，这一细胞的作用机制在于能分泌出多种细胞因子从而起到间接抗肿瘤的作用，进一步提升体液免疫作用，也能诱导细胞免疫，与部分肿瘤进行接触，从而抑制肿瘤生长。成熟之后的树突状细胞能够将抗原分解为多种多肽片段，并将其提成至初始T 细胞，促使其活化增殖。将肿瘤抗原以及树突状细胞进行体外培育，可见多肽片段都聚集在树突状细胞周边。部分乳腺癌患者当中HER-2 水平过分表达，因此在研究当中针对HER-2 多位点自身免疫相关研究比较多[3]。

2.2 新型抗肿瘤疫苗佐剂 传统抗肿瘤疫苗佐剂一般都是化学制剂或生物制剂，能够作用于全身，难以对其进行有效控制，容易产生多种副作用，也会对疫苗的治疗效果产生不良影响。相关研究表明：局部激光照射之后会促使DC 成熟化，局部激光照射并不会对抗肿瘤疫苗生物活性产生影响，也不会影响到其稳定性。疫苗与佐剂大小、表面特征等均会对免疫原性产生一定影响。肿瘤疫苗能够为肿瘤相关性抗原提供物力保障，保护肿瘤相关抗原在APC 内吞之前不被水解。

2.3 细胞因子 细胞因子是一类分子量比较低的可溶性蛋白质，在浓度比较低的情况下能够发挥生物学活性特点。与肿瘤免疫治疗有关的细胞因子包括肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素（IFN）、白细胞介素、杆细胞因子（SCF）等。首先是白细胞介素，特指由白细胞产生的可调节其他细胞反应的可溶性蛋白或者糖蛋白物质，属于一组天然产生的细胞因子甲组，具有抗病毒、免疫调节、抗血管生成等作用。白介素-2 属于一种活化T细胞的细胞因子，能对T 细胞产生刺激作用，从而促使T 细胞增殖，同时也能活化NK 细胞。由于白介素-2 具有强大的免疫调节作用以及抗肿瘤作用，通过应用大剂量白介素-2 联合LAK细胞对晚期黑色素瘤与肾癌进行治疗，其治疗有效率为44%。IFN 能够促使巨噬细胞、T 细胞以及自然杀伤细胞活力增强，通过作用于凋亡基因、抑制癌细胞基因最终能够产生抗肿瘤作用[4-5]。有研究表明：人源性TNF-α在不同细胞株均有表达，能够引起其中一株乳腺癌细胞株凋亡坏死，因此TNF 能够应用有乳腺癌患者的疾病进展情况监测当中。

3 被动免疫治疗

3.1 单克隆抗体 肿瘤被动免疫治疗就是指通过予以外源性免疫效应物质直接杀伤肿瘤细胞或者激发机体当中抗肿瘤反应，最终能起到治疗肿瘤的作用。乳腺癌的抗体治疗主要包括曲妥珠单抗，即赫赛丁。在上世纪90年代末，美国FDA 批准将曲妥珠单抗应用于HER-2+转移性乳腺癌患者当中。曲妥珠单抗属于一种人源性单克隆IgG 型抗体，具有高度选择性，尽管这一药物对HER-2+乳腺癌患者的治疗效果比较明显，但是应用期间也有一定局限性，大多数患者在1年内都会出现获得性耐药，这也是导致患者死亡的主要原因之一[6]。随着临床针对单克隆抗体的临床研究越来越深入，逐渐出现多种单克隆抗体药物，如帕妥珠单抗、西妥珠单抗等，均能够应用于HER-2 阳性转移性乳腺癌患者的临床治疗当中[7-8]。

3.2 免疫检查点阻滞剂 免疫检查点就是指免疫系统抑制信号通路当中的一些共刺激分子，能够参与到免疫系统的负性调节当中，避免自身免疫反应对机体产生相应的损害。目前针对免疫检查点阻滞剂的研究中，最多的免疫检查点是PD-1、PD-L1、CTLA-4，其他还包括CD39、CD73、TIM-3、B7H3 等。从目前临床相关研究来看，抗PD-1 抗体与曲妥珠单抗对于HER-2+乳腺癌患者的应用效果明显，能够起到协同作用，目前研究热门靶点就是LAG3 与TIM-3。TIM-3 应用于PD-1 治疗产生耐药性动物T 细胞当中呈现出高表达情况，所有的Tim+++的T 细胞均表达为PD-1，这一结论为也两种药物联合应用提供依据。

3.3 过继细胞疗法 过继细胞疗法（ACT）就是指将恶性肿瘤患者的免疫活性细胞以及血液循环内从机体当中取出，体外选择性修饰扩增、激活之后回输到患者机体当中，能够起到提升患者免疫功能的作用。经过修饰之后的免疫活性细胞具有高特异性杀伤肿瘤细胞的作用，由于来源于本身因此能够避免机体产生免疫排斥反应。目前比较常见的免疫活性细胞包括NK 细胞、树突状细胞等[9]。但是ACT 这一治疗方式也有一定局限性，如肿瘤细胞表面有大量抗原，只有少数抗原才能被TIL 识别；在回输到患者机体当中过程中，免疫细胞寿命与活性不能达到预期等。CAR 就是指T 细胞表面欧联识别肿瘤相关抗原的单链抗体，到目前位置，CAR-T 的发展经历了4 代，其中第4 代就是指加入细胞因子或共刺激配体，2、3 代则是在患者的治疗当中仅仅加入共刺激信号因子。

4 免疫治疗乳腺癌的挑战与发展前景

挑战：从目前乳腺癌患者的免疫治疗当中来看，存在的挑战比较多，如在免疫治疗过程中，基本原理在于T 细胞识别以及清除肿瘤抗原，但是这一过程难以挑选出不表达强排斥性抗原的克隆[10]。也有相关研究表明：免疫治疗应用于乳腺癌患者当中能够诱导免疫表达缺失以及免疫编辑缺失，因此为了避免产生耐受性，通常都需要刺激多种抗原或者将化疗、靶向治疗以及免疫治疗充分结合起来应用于乳腺癌的治疗当中。另外局部免疫抑制环境也并不利于免疫治疗的开展，从目前临床研究现状来看，仍然缺乏有效生物标志物应用于免疫检测点的监测当中，因此这些问题仍然需要进一步深入研究并予以解决[11-13]。发展前景：尽管免疫治疗乳腺癌面临诸多挑战，但是随着免疫治疗不断发展，能够给患者起到肌力作用，同时也能对医生及医药研究者产生一定影响。在利用人体自身免疫系统对抗恶性肿瘤的治疗当中，已经有越来越多医学研究机构在寻求新的突破，尤其是在2015年之后，应用于免疫治疗的合作开发项目越来越多。根据IMS 的相关统计表明：目前在恶性肿瘤患者的治疗当中，尽管靶向治疗仍然占据主导位置，但是随着免疫治疗的研究不断成熟，药物在市场中的份额将会占据更大比例[14-17]。

综上所述，乳腺癌是一种比较常见的恶性肿瘤，针对乳腺癌患者的临床治疗中，尽管免疫治疗研究仍然处于初始阶段，抗体靶向免疫治疗在乳腺癌患者的治疗当中相对成熟，治疗效果也比较显著，但是在这一治疗期间也存在诸多问题。随着临床免疫治疗逐渐发展，未来将会发现特异性与有效性更高的免疫疫苗，治疗方案也能更加成熟，因此从目前乳腺癌患者的治疗当中来看，通过化疗治疗之后开展免疫治疗辅助治疗能有效预防疾病复发，具有较高意义[18-20]。