耐多药结核病研究进展

谢东胜

（北海市第四人民医院，广西 北海，536000）

耐多药结核病主要指结核分枝杆菌至少同时对利福平以及异烟肼药物耐药的结核病[1]。其中原发性耐多药结核病在临床中主要指从未接受过抗结核治疗的首次感染耐多药结核病菌组而发生的耐多药结核病[2-3]。近几年，随着耐多药结核病的传播与流行，导致本已严峻的全球防治结核病形势变得更加紧迫[4]。故世界各地的结核病有关专业正在不断存在关于耐多药结核病的治疗与预防措施、产生原因，并积极探讨控制耐多药结核病的发展与发生对策[5]。为便于临床后期更好地开展治疗工作，本文就耐多药结核病目前在临床中的研究进展进行如下综述，为临床医学者提供参考。

1 耐多药结核病耐药机制与产生原因

结核杆菌一般在自然条件下出现耐多药突变概率相对较低，基本在10-5-10-8，故不规范的结核病治疗是导致耐多药结核病发生的主要原因[6]。编码抗耐多药结核病相关代谢酶染色体基因突变以及药物靶点是产生结核杆菌耐药的主要分子机制，但通过深入研究结核杆菌表型发现新的耐多药结核病发生机制：（1）同时对利福平和异烟肼耐药的基因与单纯对异烟肼耐药的菌株基因突变情况截然不同[7-8]。KatG315 突变与inhA 突变相比，前者出现于耐多药菌株中更多，且其突变多半与维持单纯耐药菌株的生存能力有关。inhA 突变则表出耐多药的发生以及减弱结核杆菌的独立[9]。（2）embB3006 突发瑞能够导致菌株（55%）对乙胺丁醇产生耐药，但其耐多药效果较为明显。相关研究表明[10-11]，采用基因转换技术促使突变embB3006 片段转入菌株，能够增加对乙胺丁醇与利福平、异烟肼的耐药。（3）异烟肼耐药菌株虽失去过氧化氢酶活性，但其传播能力在embB3006 突变与KatG315 突变所导致的集群情况下，非但未见衰减现象反而有所增加[12-13]。（4）针对iniA 突变引起的对乙胺丁醇和异烟肼耐药机制，临床最新研究结果表示，将组蛋白样蛋白Lsr2 加入其中，能够对耐多药外排泵的假设提供支持[14]。随着不断深入研究耐多药结核病的相关机制，临床目前基本能够阐明绝大部分中的结核分枝杆菌耐药分支机制，分析患者耐药菌株基因，能够对其突变情况加以掌握，以此能够体现临床治疗的针对性[15-16]。

2 耐多药结核病治疗进展

2.1 药物治疗 临床在对于耐多药结核病的治疗工作基本按照中国全球基金第七轮项目和第五轮项目的耐药肺结核管理策略开展的诊断治疗耐多药结核病工作[17]。增加治疗耐多药结核病的主要药物包括对氨基水杨酸、丙硫异烟胺、氧氟沙星、左氧氟沙星、卡那霉素、吡嗪酰胺等，标准的推荐方案如下：应用6 个月对氨基水杨酸＋丙硫异烟胺、左氧氟沙星＋卡那霉素，6个月治疗后应用18 个月的对氨基水杨酸＋丙硫异烟胺、左氧氟沙星＋吡嗪酰胺[18-19]。除西他沙星和加替沙星、喹诺酮类莫西沙星治疗耐多药结核病外，二芳基喹啉类化合物R207910 以及吡喃衍生物PA.824 分别对静止期与分裂增殖期的结核杆菌、结核杆菌质子泵ATP 合酶具有杀灭和抑制的效果，成为治疗耐多药结核病的最新选择[20]；乙胺丁醇类SQ109、吡咯类衍生物BM212、二氢咪唑并恩佐化合物OPC-67683 在能够克服一线结核药物无交叉耐药性外，其体外抑菌效果相比较乙胺丁醇较为良好；而利福美坦是一种半合成、新型的利福霉素类药物[21-22]。临床需针对各地耐药普以及耐药疫情的情况不同，采取适宜的个体化化疗和标准化治疗方案相结合的治疗策略，密切监测耐多药结核病治疗期间所产生的不良反应，及时处理，尽可能减少影响治疗效果的负面影响。增强患者治疗期间的健康教育，提高其治疗依从性[23-24]。

2.2 免疫治疗 临床近年来开展的关于结核病免疫治疗相关研究相对较多，部分学者表示CD8+T 和CD4+T 细胞是具有抗结核保护性的免疫细胞，耐多药结核病患者所出现的细胞免疫水平降低现象较为明显，故采用免疫增效剂治疗作为临床新型的辅助治疗方式已逐渐获得医生及患者的关注[25-26]。临床也正在不断深入研究新型结核病疫苗的相关研究[27]。

2.3 外科治疗 肺切除手术以及胸廓成形术均是由于耐多药结核病的发生，使传统的外科手术治疗被重新引起重视，新型的外科介入疗法同样丰富了外科治疗方案[28-29]。研究表明[30]，通过手术治疗达到痰菌转阴的目的，已成为目前临床开展综合治疗的重要组成部分。

3 小结

随着临床不断深入耐多药结核病的发生机制，如在结核杆菌基因组学以及蛋白组学、转录组学中深入研究，全面掌握蛋白质与其他大分子生物以及蛋白质之间的关系，尤其是在表达结核杆菌基因的特点中，能够完整掌握耐多药结核病耐药机制以及致病因素，充分掌握人体对结核杆菌产生的免疫机制，同时能够及时发现诸多结核诊断分子标志物，为诊断与治疗耐多药结核病奠定新的基础。