cN0下咽鳞癌颈部淋巴结隐匿性转移及预后△

胡晨 张明 薛继尧 龚洪立 陶磊 周梁

(1.复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科 上海 200031; 2.复旦大学附属中山医院青浦分院耳鼻喉科 上海 201700)

下咽鳞癌占头颈部鳞癌的3%～5%[1]，其发病位置隐匿，临床表现无特异性，且病变易发生黏膜下浸润侵犯和颈部淋巴结转移[2]，患者就诊时常常是晚期。即便是早期下咽鳞癌，合并颈部淋巴结隐匿

性转移者亦不少见，而出现颈部转移显著影响患者预后[3]。本研究回顾分析复旦大学附属眼耳鼻喉科医院诊治的86例cN0下咽鳞癌患者的临床资料，分析颈淋巴结隐匿性转移的规律和影响因素，总结cN0下咽鳞癌患者的颈部处理策略。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2006年1月～2017年11月共收治426例下咽鳞癌患者，按照纳入和排除标准(图1),排除340例(包括cN+患者273例，原发灶切除同期未行颈部淋巴结清扫术者2例，病理为非鳞癌者3例，接受术前辅助治疗者40例，随访信息不完整者17例，存在远处转移者5例)，纳入研究共计86例。采集患者的一般信息：年龄、性别、吸烟饮酒史等临床病理特征，手术方式、术后复发等情况。术前均完善全套血检验、喉镜、颈部增强 CT或磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、腹部(肝胆胰脾肾)B 超、胃镜、胸部CT平扫等。根据AJCC(第8版)的TNM分类标准对肿瘤进行分期。术后收集病理结果、手术记录等。

图1 研究对象筛选流程图

纳入标准：①诊断为cN0；②原发灶病理确诊为下咽鳞癌；③术前未接受放射治疗(简称放疗)、化学治疗(简称化疗)，手术作为首次治疗；④不伴有肿瘤远处转移。

1.2 临床特征 86例cN0下咽鳞癌患者的临床病理特征见表1。

表1 86例cN0下咽鳞癌患者临床病理特征

1.3 治疗方法 86例cN0下咽鳞癌患者切除原发灶的同期行颈侧淋巴结清扫术。原发灶手术方式见表1。原发病灶居下咽一侧且未达中线者清扫同侧颈部淋巴结，共56例；原发病灶居下咽中线或侵及、超越下咽中线者清扫双侧颈部淋巴结，共30例。对手术缺损范围较大的34例患者选择患者胸大肌带蒂肌皮瓣进行修复重建治疗；其余52例患者术区残余黏膜对位尚可，采取单纯缝合方式修复。对43例原发灶pT3、T4患者予以术后放疗处理。

1.4 随访 随访时间起始于行颈清扫术时，截止于2020年8月15日，随访5～180个月，中位时间63个月。随访方式为门诊复诊及电话联系。通过影像学、喉镜复查记录了解患者最近一次门诊复诊情况，再结合电话联系，询问患者近况(有无呼吸不适、吞咽不适、颈部肿块等情况)，获取患者随访信息。总生存时间(overall survival,OS)定义为从颈清扫手术开始至死亡或最后1次随访的时间；无病生存时间(disease-free survival,DFS)定义为自颈清扫术开始至复发或最后1次随访时间。

1.5 统计学处理 使用SPSS 22统计学软件分析患者临床数据。运用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并用Log-rank检验进行验证；运用卡方检验进行颈淋巴结隐匿性转移率、局部复发率的比较；采用Cox风险回归模型分析患者术后生存情况：将患者按年龄、饮酒、吸烟、T分期、分化程度、颈部淋巴结情况、局部复发情况分组，分析影响预后的独立因素。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 颈淋巴结隐匿性转移情况 86例cN0下咽鳞癌患者颈部清扫术后淋巴结呈阳性者(pN+)15例，颈淋巴结隐匿性转移率为17.4%(15/86)，均为单侧转移，其中行双侧颈部淋巴结清扫者2例，行单侧颈部淋巴结清扫者13例。颈部淋巴结隐匿性转移率在不同病理分化程度鳞癌、不同肿瘤亚区、不同肿瘤T分期中的情况详见表2。

2.2 局部复发情况 86例cN0下咽鳞癌患者随访期间总体的局部复发率为14.0%(12/86)。不同分化程度、不同T分期、不同亚区肿瘤的局部复发率详见表2。pN+患者的局部复发率为33.3%(5/15)，pN0为9.9%(7/71)，差异有统计学意义(P=0.031)。

表2 86例cN0下咽鳞癌患者颈淋巴结隐匿性转移率及局部复发率分析

2.3 下咽鳞癌患者预后情况 将86例cN0下咽鳞癌患者按年龄、吸烟饮酒史、肿瘤T分期、病理分化程度、缺损修复情况、颈部阳性淋巴结、局部复发情况分组，进行Cox单因素分析，结果显示肿瘤T分期、病理分化程度、颈部阳性淋巴结情况在不同组间的差异有统计学意义(P值均＜0.05，表3)。再将上述变量纳入多因素分析，得出影响cN0下咽鳞癌患者预后的独立因素为颈部阳性淋巴结、肿瘤T分期及病理分化程度(P值均＜0.05，表4)；同时，上述各组间的生存曲线图亦存在显著差异(P值均＜0.05，图2A～C)，显示肿瘤T3～T4期、低分化、pN+鳞癌患者预后相对更差。34例接受皮瓣修复患者术后均未出现皮瓣感染、坏死等不良情况，与单纯缝合修复患者相比，二者总体生存率差异无统计学意义(P＞0.05，图2D)。接受皮瓣修复的患者，补充放疗后均未发生消化道狭窄、咽瘘等情况，生活质量较优于部分单纯缝合修复的患者。

图2 不同分组的生存曲线图 A. 不同肿瘤T分期患者OS比较；B.不同病理分化程度患者OS比较；C.pN+与pN0患者OS比较；D.不同修复方式的患者间OS比较。

表3 86例cN0下咽鳞癌患者预后影响因素的Cox单因素分析

表4 86例cN0下咽鳞癌患者预后影响因素的Cox多因素分析

2.4 随访及生存情况 86例cN0下咽鳞癌患者3年DFS和OS分别为73.3%和76.7%，5年无病生存率和总生存率分别为48.8%和52.3%。本组86例患者未发生住院期间死亡，截至最后一次随访，无带瘤生存患者。随访期间死亡共计42例，其中颈部转移4例、局部复发12例、第2原发癌5例、肝转移和骨转移各2例、肺转移6例、死因不明6例、失访5例(按死亡计)。

3 讨论

下咽鳞癌作为侵袭性强的头颈部恶性肿瘤，易伴有颈部淋巴结转移，远期预后较差，即使是早期cN0患者亦有不少颈部淋巴结隐匿性转移的情况。随着下咽鳞癌综合治疗的发展，保喉率与局控率较以往有所提高，但是5年生存率依旧不理想[4]。一般认为，当患者颈淋巴结隐匿性转移风险＞15%时就应考虑行择区性颈清扫术[5]，颈部淋巴结转移是影响下咽鳞癌患者预后的独立因素，因此分析下咽鳞癌颈部淋巴结转移规律及相关影响因素，对制订个体化肿瘤治疗策略和改善预后具有重要意义。

cN0下咽鳞癌患者常伴颈部淋巴结隐匿性转移，转移率可达16.7%～30%[2,6-7]，甚至可伴有双侧颈部淋巴结转移。本研究中颈淋巴结隐匿性转移率为17.4%，cN+患者均为单侧颈部转移。该结果考虑与入组的研究病例数偏少有关，可能存在偏倚。cN0颈部淋巴结隐匿性转移区域主要集中在Ⅱ～Ⅳ区，而Ⅰ、Ⅴ区转移率极低[8-9]；此外，原发灶接近或突破中线的下咽鳞癌患者的双侧颈部淋巴结隐匿性转移率显著上升[10]。因此cN0下咽鳞癌患者行原发灶切除的同时，对于原发灶位于中线一侧的患者应行同侧Ⅱ～Ⅳ区择区性颈清扫术；而对于原发灶接近或突破中线的下咽鳞癌患者应行双侧Ⅱ～Ⅳ区择区性颈清扫术。

颈部淋巴结转移是下咽鳞癌患者的独立预后因素[11-13]。本研究中pN+与pN0下咽鳞癌患者术后的预后情况差异具有统计学意义(P＜0.05)。对于头颈部鳞癌患者而言，颈部淋巴结转移往往受肿瘤生长方式、病理分化程度等因素的影响[14]。本研究发现，低分化鳞癌颈淋巴结隐匿性转移率远高于中、高分化鳞癌(P＜0.05)；而下咽鳞癌原发灶部位对患者的颈部淋巴结隐匿性转移率无显著影响(P＞0.05)，且T1～T2期患者亦有较高的颈部淋巴结隐匿性转移率，与相关研究[9,15]结果一致。

下咽鳞癌患者的保喉率及局控率随着综合治疗的发展逐步提升，但局部复发情况仍较常见，从而导致OS较低[16]。有研究[17]显示，下咽鳞癌的局部复发与肿瘤病理分化程度、是否合并颈部淋巴结转移有关，认为低分化肿瘤、合并颈淋巴结转移的患者更易出现局部复发。本研究86例cN0下咽鳞癌患者随访期间总体的局部复发率为14.0%(12/86)，其中低分化、T3～T4期、pN+及下咽后壁型下咽鳞癌患者更易出现局部复发，差异均具有统计学意义(P值均＜0.05)。对于手术缺损较大的患者，应选择适宜的皮瓣进行缺损修复，从而降低术后发生咽瘘、放疗后消化道狭窄的风险，同时促进伤口愈合恢复。

综上所述，cN0下咽鳞癌有较高的颈部淋巴结隐匿性转移率，尤其是低分化鳞癌患者，且转移率与原发灶部位、T分期明显相关，因此建议对所有cN0下咽鳞癌患者行原发灶切除的同时作Ⅱ～Ⅳ区颈部淋巴结清扫。低分化鳞癌、T3～T4期、pN+及下咽后壁型下咽鳞癌患者更易出现局部复发，应重视这部分患者的综合治疗及更密切随访。然而本研究尚存在不足之处：下咽癌患者样本量较少，缺少对双侧颈部淋巴结隐匿性转移情况的分析；本研究为回顾性单中心研究，结果存在偏倚可能；部分电话随访所采集信息的可靠性较难保证。为提供更为可靠的研究数据，尚需纳入足够样本量的研究对象，开展多中心的前瞻性研究。