巨核细胞性间质性肾炎研究进展

姜 玲,焦晨峰综述，程 震审校

0 引 言

巨核细胞性间质性肾炎(karyomegalic interstitial nephritis，KIN)是一种罕见的常染色体隐性遗传性肾小管间质疾病，距发现至今有40多年的历史。1974年Burry[1]首先报道1例年轻女性死于肝细胞癌患者，尸检肾小管上皮细胞核体积明显增大。1979年由Mihatsch等[2]报告3例逐渐进展性肾功能不全患者，其中2例为兄弟关系，特征病理改变肾小管上皮细胞核体积明显增大，伴有间质的炎症，肾小管萎缩及间质纤维化，并将此病命名为KIN。

1 流行病学

目前KIN全世界报道50余例，虽然该病认为是常染色体隐性遗传性疾病，但仅14例遗传家系被发现[3]。巨核细胞间质性肾炎在肾活检病理检查中不到1%，疾病真正发生率可能被低估。该病发病无性别及种族倾向，以青年患者多见，也有报告儿童起病。该病预后欠佳，逐渐进展至终末期肾病，进入终末期肾病中位年龄是33岁(25～55岁)[4]。

2 发病机制

巨核细胞间质性肾炎患者是环境易感性与DNA损伤修复异常所致。不到50%的患者有明确的家族史。1995年Spoendlin等[5]第一次提出KIN是一种基因缺陷性疾病。2012年Zhou等[6]确定FAN1基因为该病的致病基因，该基因位于第15号染色体。KIN是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病。FAN1基因编码范可尼贫血相关核酸酶1(fanconi anemia-associated nuclease 1)，该酶是范可尼贫血DNA损伤修复通路中的成员之一，是DNA链间交联损伤修复途径的重要因子。DNA链间交联是最具有毒性DNA损伤，可导致DNA复制及转录停滞，诱导姐妹染色体互换。与范可尼贫血蛋白(fanconi anemia，FA)基因不同，FAN1基因突变并不会导致范可尼贫血相关临床表现，如多样化先天畸形、进行性骨髓衰竭、色素沉着症、恶性血液系统肿瘤及实体肿瘤倾向。这可能与FAN1基因主要表达在肾、肝及神经元组织相关[6]。DNA复制错误或在外界环境损伤因子的作用下，双链DNA出现链间交联，范可尼贫血蛋白M(fanconi anemia group M，FANCM)识别并结合到DNA损伤位点，招募并参与FA核心复合体到停滞的复制叉，使范可尼贫血互补群D2(fanconi anemia complementation group D2, FANCD2)和范可尼贫血互补群1(fanconi anemia complementation group I，FANC1)单泛素化，阻断细胞周期复制，为DNA修复创造条件。单泛素化的FANCD2招募FAN1，精确剪切并修复DNA[7]。当FAN1基因突变，DNA链间交联不能正确修复，导致细胞增殖受阻，最终导致巨核细胞间质性肾炎。FAN1对肾脏DNA链间交联损伤具有特异性，这可能解释FAN1基因突变肾脏受累临床表现重相关[6]。

另有研究发现，FAN1基因的缺陷可能与癌症相关，携带有缺陷的Fan1核酸酶结构域的老年小鼠最终会发展为肺癌和肝淋巴瘤[8]，FAN1的p.M50R基因突变增加患结直肠癌的风险[9]，并且在人类遗传性胰腺癌中作为种系突变发生[10]。在超过5000名临床怀疑具有结直肠癌、卵巢癌、乳腺癌和其他癌症遗传易感性的癌症患者中，0.35%的单等位基因致病性FAN1变异被鉴定出来，提示FAN1的突变在癌症进展和易感性有关[11]。

3 临床及肾病理表现

KIN患者肾损害临床表现为不同程度的血肌酐升高，少量蛋白尿，通常24 h尿蛋白定量<1 g，超过75%的患者出现肾性糖尿，不到1/3的患者出现尿沉渣异常，临床表现为镜下血尿，不到1/3的患者伴有高血压[4]。部分患者尿液细胞学检查可见巨核细胞[4-5]。尿液细胞学检查诊断KIN价值不明，但对有KIN家属史具有筛选出潜在高危患者。肾外表现临床症状较轻，约50%的患者表现为反复的呼吸道感染和肝功能异常。胸部CT可见支气管扩张，肝功能包括谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶及γ-谷氨酰转肽酶升高，肝穿刺病理上可见肝内胆汁淤积及门静脉纤维化[12]，肺活检可见肺间质纤维化，可见散在巨核细胞[13]。目前仅有1例文献报告以肺脏受累起病，但尿检及肾功能正常[14]。

巨核细胞间质性肾炎肾病理特征性的改变为光镜下肾小管上皮细胞核增大，可达正常细胞核的2～5倍，直径10～30 μm，细胞核深染，外形轮廓不规则，呈灶性分布，可累及整个肾小管包括近端肾小管及远端肾小管，偶有肾小球及肾血管受累。此外，还包括非特异性的肾小管萎缩/间质纤维化、肾小球硬化及血管病变。免疫荧光包括IgG、IgA、IgM、C3、C4、C1q、κ及λ轻链染色阴性[5,15]。Spoendlin等[5]推测在细胞复制周期G2期停止导致细胞核增大。这些核异常增大为非整倍体，不会进入有丝分裂阶段，电镜下异常增大的核未见有丝分裂及包涵体结构。且Ki-67和PCNA染色通常阴性。

4 鉴别诊断

多种病因可导致肾小管上皮细胞核增大，包括病毒感染(巨细胞病毒、EB病毒、HIV)、细胞毒性药物(异环磷酰胺、锂制剂、铂类等药物)、重金属(铅、铋)、放射及真菌毒素尤其是赭曲霉毒素A[5]。赫曲霉毒素A是曲霉菌属和青霉菌属产生的真菌毒素，广泛分布于自然界，人类通过摄入被污染的食物进入体内，导致巴尔干地方肾病及肾小管上皮细胞核增大。然而，何种危险因素导致赫曲霉毒素A在人体血液和尿液升高并不清楚，推测可能与赫曲霉毒素A代谢基因缺陷相关[16]。近期有日本学者发现新型抗肿瘤药物PD-1抑制剂纳武单抗在治疗1例肾细胞癌及1例肺癌过程中，血肌酐升高，肾穿刺活检见肾小管上皮细胞核明显增大且Ki67染色阳性，2例患者均停用纳武单抗，其中1例接受糖皮质激素治疗，2例患者肾功能恢复正常[17]。临床上肾穿刺活检提示肾小管细胞核明显增大，需进一步仔细追问病史，明确患者有无有无病毒感染依据，有无接触细胞毒性药物、重金属、真菌毒素，有无接受放射线等继发因素所致。另还有很多抗肿瘤药物引起肾脏损伤表现为间质性肾炎表现，需要通过肾活检鉴别[18]。

5 合并其他肾病

KIN可合并多种肾病。国内梁丹丹等[19]及王自良等[20]各报道1例KIN合并IgA肾病。Spoendlin等[5]报道4例KIN，其中第4例经电镜检查合并薄基底膜肾病。Radha等[21]报道1例巨核细胞间质性肾炎合并局灶节段性肾小球硬化。Law等[22]报道1例KIN合并少见的白细胞趋化因子2型(ALECT2)肾淀粉样变性病。KIN合并其他肾病并不少见。在明确诊断过程中需注意有无合并其他肾病，以避免漏诊。

6 治 疗

KIN目前无有效治疗方法，预后欠佳。Lucisano等[23]报道1例33岁女性尿检阴性肾功能受损的巨核细胞间质性肾炎患者，给予ACEI联合小剂量抗醛固酮药物治疗，随访12个月肾功能稳定。Ravindran等[24]报道1例巨核细胞间质性肾炎患者,妹妹供肾,移植后24.7月肾功能稳定。Bhandari等[25]报道6例巨核细胞间质性肾炎患者，其中2例为兄妹关系，因终末期肾病行肾移植后，最终因移植后肺部感染死亡。Murray等[26]总结8例巨核细胞间质性肾炎患者行移植治疗，其中7例行肾移植，1例行肺移植。1例患者移植后发现结肠癌，后因脓毒症死亡。2例兄妹关系，均在50岁前进入终末期肾病，后接受肾移植治疗，其中1例于术后18个月罹患小细胞肺癌，化疗6个月后死亡。另1例术后6年罹患前列腺癌及全身30多处皮肤癌。3例在移植后1年内因脓毒症死亡，仅有1例患者在移植10年后肾功能正常。给予KIN患者ACEI或ARB制剂可能延缓肾功能进展。移植后KIN患者预后差，其感染风险及肿瘤发生率高，FAN1基因缺陷患者在移植后接受免疫抑制治疗，抑制核酸合成，导致感染及潜在肿瘤发生率升高。目前尚无证据表明KIN移植后复发。

7 结 语

KIN是一种罕见的常染色隐性遗传性肾小管间质疾病，临床表现隐匿。对于青年患者尿检轻，肾功能逐渐进展，合并反复呼吸道感染、肝功能异常，需考虑KIN并积极完善肾穿刺活检。肾活检特征性改变是肾小管上皮细胞核增大，核深染且不规则，基因检测为金标准。及时正确的诊断可避免不恰当的药物治疗。目前尚无有效的药物治疗手段，肾移植后感染风险及肿瘤发生率高。