IL-6/JAK/STAT3信号通路在前列腺癌发展和治疗中的研究进展

陈 号，陈 韬，吴 静*

(1.昆明医科大学 生物化学与分子生物学系,云南 昆明 650500；2.昆明医科大学第二附属医院泌尿外科，云南 昆明 650101)

前列腺癌(prostate cancer, PCa)的发生发展与前列腺炎性反应密切相关，是男性肿瘤中常见的肿瘤之一。据估计，美国2021年新增前列腺癌248 530 例，死亡34 130人[1]，中国近年来的发病趋势显著上升，已位居男性肿瘤发病第6位，5年生存率与美国等发达国家仍有差距[2]。雄激素敏感型PCa在雄激素剥夺治疗(androgen depletion therapy，ADT)后，大多数中晚期患者最终将发展为去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)。慢性炎性反应和炎性因子与PCa发生和发展的风险增加有关[3]。细胞因子IL-6及其激活的信号传导和转录激活因子(signal transducer and activator of transcription, STAT)信号通路可刺激PCa肿瘤细胞的增值和转移，诱导侵袭性PCa表型，并促进PCa进展到去势抵抗和化疗耐药状态。靶向IL-6/STAT3信号通路可有效抑制前列腺腺瘤进展。

1 IL-6/JAK/STAT3信号通路

IL-6是一种多效性细胞因子，与细胞表面的IL-6结合受体蛋白(interleukin-6 binding receptor protein，IL-6R)结合后引发经典信号通路途径，启动糖蛋白130(glycoprotein 130, gp130)组成复合体，激活与之偶联的酪氨酸激酶(Janus kinase，JAK),随后STAT的SRC同源结构域2(SH2)结构域识别并结合到这些磷酸化酪氨酸对接位点，在Tyr705被磷酸化，磷酸化STAT3通过pTyr-SH2结构域相互作用介导STAT3蛋白二聚化，STAT3二聚体进一步移位到细胞核，与靶基因启动子中相应的反应元件结合，转录激活一系列编码与肿瘤进展相关的细胞因子的表达(包括IL-6)。此外，下游的细胞因子信号传导抑制因子(suppressor of cytokine signaling，SOCS) 作为IL-6/STAT3信号通路的一个重要的负调控蛋白，可以结合衔接分子gp130上的Y759残基，从而阻止稳定状态下的组成型IL-6信号和STAT3的激活,以此形成一个负反馈调节环[4]。 IL-6/JAK/STAT3信号通路在肿瘤发生发展中发挥着重要作用,是研究肿瘤治疗药物的重要靶点[5]。

2 IL-6、p-STAT3在PCa中高表达

炎性介质IL-6是慢性前列腺炎性反应与PCa进展中的重要参与者，是前列腺肿瘤的发生、生长刺激、转移和侵袭性PCa表型诱导、PCa进展到去势抵抗状态和对化疗抵抗的关键介质。转基因IL-6表达不仅激活IL-6自分泌环和旁分泌IGF信号轴，还激活下游JAK-STAT3信号通路，重新编程了PCa基因的表达，增强局部组织和前列腺周围脂肪组织中的炎性反应，提示IL-6是前列腺的自主癌基因，通过放大局部炎性反应诱导PCa的发生[6]。前列腺肿瘤细胞、组织上皮和间质细胞中可检测到IL-6和IL-6R的表达，提示PCa中存在IL-6自分泌和旁分泌环路，这也预示着癌前病变[7]。此外，磷酸化STAT3在去势抵抗性异种移植瘤中表达水平较高[8]，骨转移PCa中p-STAT3和IL-6R的表达均显著高于淋巴结和内脏转移癌[9]。IL-6、p-STAT3在肿瘤微环境的形成中扮演重要角色，可促进PCa肿瘤进展。

3 IL-6/STAT3促进前列腺癌发生

3.1 IL-6/STAT3与细胞增殖

细胞增殖信号持续激活失去控制导致无限增殖，是恶性肿瘤细胞主要特征。IL-6/JAK/STAT3通过调节多种下游基因的表达促进PCa细胞增殖、抵抗正常细胞周期调控的细胞凋亡。 大多数CRPC患者具有高水平的雄激素受体(androgen receptor，AR)和AR靶基因表达，IL-6/STAT3可诱导增强雄激素依赖性AR的激活[8]，雄激素通过与雄激素受体结合发挥作用，活化的AR有促进PCa肿瘤细胞增殖和抵抗凋亡的作用。 在体内无雄激素的情况下，IL-6还诱导PCa从雄激素依赖表型向雄激素非依赖性表型转变，又可以拮抗雄激素剥夺诱导的LNCaP细胞死亡[10]。 AR缺失也诱导增强IL-6/STAT3的信号传导，并促进PCa干细胞样(prostate cancer stem-like cells，CSC)的发展[11]。此外，肿瘤细胞可通过多种机制逃避机体免疫系统识别和攻击，从而得以在体内生存和增殖。在CRPC中，IL-6/STAT3通过调节PD-L1/NKG2D配体的水平，增强对NK细胞介导的细胞毒性的抵抗力，进而抑制细胞凋亡[12]。

3.2 IL-6/STAT3与细胞侵袭和转移

IL-6R和 p-STAT3在PCa转移瘤中高表达[9]。肿瘤转移往往是晚期肿瘤治疗失败的主要原因。STAT3是IL-6诱导PCa细胞体外迁移表型形成的关键介质，IL-6/STAT3信号通路可减少PCa细胞的同型黏附并增加PCa细胞与内皮细胞的异型黏附，诱导AR阳性(CWR22Rv1)和AR阴性(DU145)PCa细胞的转移[13]；并介导PCa细胞Ec肽(Ec peptide，PEc)、IL-6分泌增加和IGF-1Ec亚型上调，PEc以自分泌和/或旁分泌的方式导致肿瘤进展和转移，在体外具有动员间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSC)的能力[3, 14]。在肿瘤中，MSC可能分化为肿瘤相关的成纤维细胞，显示出组织修复功能并支持血管生成，促进肿瘤进展。此外，IL-6/STAT3诱导激活IGF-IR信号[3]和TGF-1/MMP9信号[15]诱导PCa上皮细胞间充质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)进而促进侵袭表型形成。也有研究表明，DU145细胞中，IL-6不依赖AR通过JAK1/2信号直接促进了转移过程。

3.3 IL-6/STAT3与肿瘤耐药相关

肿瘤复发和耐药是难治性肿瘤的一大特点，当进展为CRPC后，尽管一些药物可以有效改善CRPC患者症状和生存率，但也很快会出现化疗耐药性。 AR的重新激活是耐药的主要机制，IL-6-STAT3-AR轴是苯扎鲁胺耐药的重要机制之一，可被STAT3抑制剂加利拉内酯逆转[16]。IL-6/STAT3还通过调节自噬参与了CRPC细胞的存活和化疗耐药[17]，并通过上调DNA修复相关分子ATM、ATR、BRCA1和BRCA2而导致PCa对辐射的抵抗[18]。 IL-6/STAT3的激活诱导的EMT和增加肿瘤干细胞数量可增加垂体瘤转化基因1 (pituitary tumor transforming gene1，PTTG1)的表达，从而促进CRPC对ADT的耐药性[19]。由此可见，IL-6/STAT3信号通路不仅在促进前列腺肿瘤进展中有重要作用，在逆转肿瘤耐药和治疗抵抗中也可能成为一个新靶点。

4 IL-6/STAT3与抗PCa药物研发

对信号分子结构和传导通路及其在疾病病理过程中的作用机制的探究可为新药物的筛选和开发提供理论基础，多种IL-6/JAK/STAT3信号通路抑制剂表现出有效的抗PCa功效[13]。抗IL-6的单克隆抗体Siltuximab治疗PCa患者的I-II期研究分析表明，Siltuximab降低了激活的STAT3和MAPKs水平，但治疗效果有限[20]。STAT3是IL-6/JAK/STAT3信号通路促进PCa进展的关键介质，通过肿瘤诱导的免疫抑制作用促进肿瘤进展和逆转耐药的双重作用使其双重作用使其成为肿瘤治疗的潜在靶标。 STAT3基因的敲除或阻断STAT3可有效抑制体内PCa细胞的增殖、存活和致瘤性，还可影响肿瘤起始和分化细胞群[21]。 STAT3抑制剂肉盘菌内酯(galiellalactone,GL)在体内外都具有较好的抑制PCa肿瘤细胞增殖、侵袭转移的作用[22]，可阻止PCa细胞诱导的骨髓来源的抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)的产生，逆转MDSCs与PCa细胞共同作用产生的免疫抑制[23]，甚至在降低IL-6介导的AR活性并逆转肿瘤耐药中都有明显效果[8]，被认为是PCa治疗的一个新思路。

抗雄激素治疗是雄激素敏感型PCa的有效治疗方法之一，雄激素不敏感并发展为CRPC是复发前列腺癌治疗干预的主要难点。近年来，一些天然产物及合成化合物如辣椒平(capsazepine，CAPZ)[24]、灵芝(ganoderma lucidum)[25]、姜黄素等可有效靶向IL-6或STAT3抑制PCa进展，为PCa的治疗提供了广泛的思路。姜黄素可以下调IL-6的表达或阻断IL-6信号传导，被认为是治疗IL-6相关病理状态的潜在药物[26]。深入研究姜黄素对IL-6/STAT3靶向作用，将为临床治疗提供更多的依据。

5 总结与展望

综上所述，IL-6是PCa中的自主癌基因，IL-6R、p-STAT3在PCa中高表达，并促进前列腺肿瘤发生发展，甚至在肿瘤耐药和PCa进展为CRPC中发挥重要作用。尽管靶向IL-6的治疗效果不尽人意，信号通路错综复杂，一些受试药物在体内生物利用度不高，甚至出现耐药；但随着对IL-6/JAK/STAT3信号通路在肿瘤进展中的进一步研究，以期为药物的结构修饰开发和分子靶点研究提供更多可靠的依据，而STAT3在PCa进展中可能扮演不同的角色，也是逆转肿瘤耐药的重要靶点，在今后的研究中，联合用药或许是可以考虑的思路。