SENP3在疾病发生发展中作用的研究进展

周涛， 方晋仁， 王凯兵， 何咏奥， 杨南扬

(南华大学衡阳医学院细胞与遗传研究所 生态健康与人类重要疾病防控湖南省高校重点实验室细胞应激生物学衡阳市重点实验室,湖南省衡阳市 421001)

小泛素样修饰蛋白(small ubiquitin-related modifier,SUMO)化修饰将SUMO共价连接到靶蛋白(包括诸多信号通路蛋白)上，广泛影响了细胞内的诸多生命活动过程。SUMO特异性蛋白酶(SUMO-specific proteases,SENP)则可通过其异肽酶活性来催化SUMO从靶蛋白上切除的逆过程，即去SUMO化。

SENP3是SENP家族成员之一，主体分布于核仁并优先介导靶蛋白的去SUMO2/3修饰。人SENP3第532位Cysine(鼠SENP3第526位Cysine)是其催化去SUMO化的酶活性位点。SENP3还是一种氧化应激反应分子。在生理条件下，胞内核仁SENP3的基础表达水平较低；而轻度氧化应激引起胞内SENP3的稳定性增加以及表达上调[1]；重度氧化应激并不使SENP3的表达继续增强，而是使其酶活性丧失[2]。SENP3的异常表达会改变多种靶蛋白的去SUMO化水平，在癌症、心血管系统疾病、运动系统疾病和生殖系统疾病以及其他疾病中发挥重要作用。

1 SENP3与癌症

1.1 SENP3的促癌作用

SENP3在结肠腺癌、喉癌、胃癌、头颈部鳞状细胞癌、骨肉瘤、卵巢癌[2-4]和乳腺癌[5]等多种恶性肿瘤中，通过降低不同靶蛋白的SUMO化水平，影响该靶蛋白的下游基因转录活性，发挥促癌作用。如在结肠腺癌中，氧化应激诱导的SENP3可降低早幼粒细胞白血病(promyelocytic leukemia protein,PML)蛋白的SUMO化，促进细胞增殖[2]。在头颈部鳞状细胞癌中，SENP3对信号转导子和转录激活子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)的去SUMO化能激活STAT3信号通路，进而促进肿瘤的增殖与迁移[6-7]。在喉癌和胃癌中，SENP3则分别去SUMO化核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)和叉头框C2(forkhead box c2,FOXC2)，并激活其下游基因的表达，抑制细胞凋亡或诱导细胞的上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)[8-9]。在调节性T细胞(regulatory T cells,Treg)中，SENP3介导BTB与CNC同源物2(BACH2)的去SUMO化，维持Treg细胞的稳定和功能，继而介导肿瘤免疫抑制的促癌作用[10]。BACH2的去SUMO化调控其核定位并稳定了Treg细胞特异性基因的转录和表达。

1.2 SENP3的抑癌作用

SENP3在肝癌或乳腺癌中具有抑癌作用。过表达SENP3能抑制异氟醚诱导的肝癌细胞Hep3B中整体SUMO2/3修饰水平上调，并一定程度降低Hep3B的增殖和浸润[11]。SENP3在乳腺癌中可能通过多方面机制抑制其发生发展。①SENP3可介导人端粒酶逆转录酶(human telomerase reverse transcriptase,hTERT)去SUMO化并正调控其下游E钙粘蛋白(E-cadherin)的表达，抑制乳腺癌细胞的迁移和浸润[12]。②SENP3对巨噬细胞中丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(serine/threonine kinase,Akt1)的去SUMO化，则抑制了Akt1的过度磷酸化和激活，进而抑制巨噬细胞的M2亚型极化和该亚型对乳腺癌进展的促进效应[5]。但以上结果与Graves等[13]发现的乳腺癌中上调的SENP3可降低转录因子E2启动子结合因子1(E2 promoter binding factor 1,E2F1)的SUMO化，并解除SUMO化E2F1对细胞周期阻滞的作用相矛盾。由此可见，SENP3在某些癌症种类中的作用及机制复杂，仍需深入探讨。

SENP3可增强树突状细胞的肿瘤免疫作用，继而可能发挥抑制癌症发生发展的作用。在树突状细胞中，活性氧(reactive oxygen species,ROS)诱发的SENP3通过去SUMO化干扰素诱导蛋白204(interferon induced protein 204,IFI204)，激活下游信号干扰素基因刺激基因(stimulator of interferon genes,STING)介导的I型干扰素信号，发挥肿瘤免疫作用[14]。

2 SENP3与心血管系统疾病

2.1 SENP3与急性心肌梗死

在组织局部缺血/缺氧再灌注时，SENP3通过促进细胞的凋亡过程引发组织损伤。线粒体动力相关蛋白1(dynamin-related protein 1,Drp1)是调控线粒体分裂的关键蛋白。SENP3则通过催化Drp1的去SUMO修饰，增加Drp1与线粒体分裂因子(mitochondrial fission factor,Mff)的结合能力，从而导致细胞凋亡[15]。在心肌缺血再灌注损伤中，由心肌缺血再灌注诱导ROS上调SENP3，以Drp1为底物促进心肌细胞凋亡和心肌损伤[16]。

SENP3在局部缺血/缺氧再灌注中具有抑制细胞死亡的作用。Zhang等[17]报道了在缺氧后复氧时，SENP3通过STAT3通路保护心肌细胞H9C2免受缺氧后复氧导致的细胞凋亡。另外，缺血再灌注后的大鼠心脏中SENP3的下调也导致了H9C2细胞的死亡增加[18]。上述研究一致明确了SENP3蛋白水平的变化在心肌缺血/缺氧损伤中起决定细胞命运的作用。因此，在急性心肌梗死等相关疾病中，调节SENP3的水平可能有助于心脏缺血再灌注后心肌细胞的存活。

2.2 SENP3与血管重塑

在高血压、动脉粥样硬化和低剪切应力引起的血管重塑小鼠模型中，SENP3在血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells,VSMCs)中显著上调，并伴有ROS水平升高。上调的SENP3去SUMO化β-连环蛋白(β-catenin)促进正常血管平滑肌细胞的增殖和迁移，进而促进高血压、动脉粥样硬化和再狭窄等心血管疾病中的血管重塑[19]。

3 SENP3与运动系统疾病

3.1 SENP3与骨质疏松症

骨组织中的破骨细胞和成骨细胞共同完成旧骨退化、新骨取代的骨组织更新过程。研究显示，胶凝蛋白(FLII)通过调节远端缺失同源盒3(distal-less homeobox 3,DLX3)基因的表达，调控人骨髓间充质干细胞的成骨分化[20]。相反，SENP3可抑制骨髓源性单核细胞向破骨细胞分化。SENP3介导的破骨细胞抑制因子干扰素调节因子8(interferon regulatory factor 8,IRF8)的去SUMO2/3修饰能抑制破骨细胞形成[21]。SENP3是预防骨质疏松的关键因素；SENP3对破骨细胞形成的抑制，也使其有望成为治疗骨质疏松症等疾病的分子靶点。

3.2 SENP3与肌病和恶病质

肌病和恶病质相关的肌肉萎缩是由于肌节结构紊乱而导致其功能受损所引发的，肌细胞增强因子2(myocyte enhancer factor 2,MEF2)是调控肌肉分化的主要转录激活因子。SENP3能通过去SUMO化MEF2，增加其转录活性和肌管生成[22]；此外，在分化的肌管中，SENP3表达的瞬时上调能去SUMO化赖氨酸甲基转移酶7(SETD7)，并将其招募至II型肌球蛋白重链(MyHC-II)基因上启动其转录表达，保障了肌节的正确组装[22]。在恶病质诱导的肌肉萎缩中，SENP3则发生降解，从而使上述SENP3调控SETD7介导的MyHC-II等基因转录无法完成，导致肌节结构紊乱和肌肉功能丧失。结果表明SENP3在肌节组装异常引发的肌肉萎缩中发挥重要作用。

4 SENP3与生殖系统疾病

4.1 SENP3与子痫前期

在人胎盘发育中，SENP3通过调控低氧诱导因子1A(hypoxia-inducible factor1A,HIF1A)的稳定参与胎盘的发育。在胎盘发育早期，氧张力变化严格调控着HIF1A的稳定性；在胎盘发育第10～12周时，氧张力变化引起SENP3上调，这精准地平衡了胎盘发育第9～10周时HIF1A的SUMO化，使HIF1A稳态得以维持。但胎盘缺氧和氧化应激时会发生子痫前期；因缺氧/氧化应激将过度上调SENP3的表达及其核质转位，继而过度促进HIF1A及低氧诱导因子抑制因子(factor inhibiting hypoxia inducible factor 1,FIH)的去SUMO化[23]；异常提高胎盘中HIF1A的活性，造成子痫前期。SENP3是胎盘缺氧和氧化应激诱导的子痫前期发生过程中的关键致病因子。

4.2 SENP3与精子发生

在精子发生中，睾丸支持细胞中的SENP3。一方面通过去SUMO化增强STAT3信号，保障血睾屏障中支持细胞间紧密连接组分的表达和正确定位，从而维持支持细胞的渗透功能；另一方面，SENP3还可通过调控支持细胞中F-肌动蛋白(F-actin)的表达来维持细胞骨架结构[24]。这两方面共同保障了正常的精子发生，一旦睾丸支持细胞中的SENP3表达发生异常，则将导致精子发生障碍。

5 SENP3与其他疾病

5.1 SENP3与炎症反应

SENP3能促进脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的巨噬细胞炎症细胞因子产生。LPS处理细胞时，ROS被诱导并导致SENP3积累，从而使丝裂原活化蛋白激酶激酶7(mitogen-activated protein kinase kinase 7,MKK7)去SUMO化，进而活化JNK信号并增强其下游炎症细胞因子的表达，启动炎症反应[25]。而在LPS诱导的脓毒症急性肺损伤小鼠模型中，SENP3还能上调单核/巨噬细胞中病理性组织因子的生成，并同样以JNK依赖的方式介导LPS诱导的凝血激活和肺损伤[26]。另外，在核苷酸结合寡聚化结构样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体参与的先天免疫中，SENP3则抑制了某些促炎症细胞因子的产生，它通过负调控NLRP3的SUMO1修饰，抑制了NLRP3与炎症小体成员凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain,ASC)的结合、炎症小体的活化以及白细胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)的裂解和分泌[27]。综上所述，SENP3通过多种信号通路调控炎症反应。

5.2 SENP3与中枢神经系统损伤

与局部缺血/缺氧再灌注损伤的情况类似，SENP3通过促进神经细胞凋亡在中枢神经系统损伤发生过程中起正向作用。如在体外缺血模型中，神经元中的SENP3发生降解，使线粒体分裂受阻，细胞存活下来[15]。在急性脊髓损伤、蛛网膜下腔出血和创伤性脑损伤等模型的小鼠或大鼠脑神经元以及毒性重金属镉处理的神经细胞PC12中，SENP3的上调会诱发Caspase-3激活并导致细胞凋亡[11,28]。

6 总结与展望

SENP3调控多种信号通路及相关蛋白SUMO化修饰的稳态平衡，在多种生理及病理条件下都发挥重要作用。SENP3在不同细胞或疾病类型中具有不一致甚至相反的作用结果，反映了SENP3在相关疾病中的作用及分子机制仍待考证及深入探讨。